吡托布替尼
吡托布替尼（Pirtobrutinib，商品名：捷必克/Jaypirca，研发代号：LOXO-305）是一种高选择性、口服、非共价结合的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与第一代和第二代共价 BTK 抑制剂不同，吡托布替尼不依赖与 BTK 酶的 Cys481 位点形成共价键，而是通过高度专一的非共价相互作用实现抑制。在 2026 年的临床实践中，它已被确立为针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）在共价 BTKi 治疗耐药后的标准挽救疗法，特别是针对携带 BTK C481S 突变的患者。
分子机制：克服耐药的“绕路策略”
吡托布替尼的核心优势在于其与 BTK 激酶结合的独特性，这使其能够无视传统药物失效的分子基础。
- 非依赖性结合： 传统 BTKi（如伊布替尼）必须结合 BTK 的 Cys481 残基。当该位点突变为丝氨酸（C481S）时，共价键无法形成，导致耐药。吡托布替尼通过其他氨基酸残基的氢键和疏水作用结合，完美避开了此位点。
- 超高激酶选择性： 2026 年的激酶谱图分析显示，吡托布替尼对 BTK 的选择性比对其他激酶高出 300 倍以上，极大地减少了因脱靶效应引起的出血和房颤。
- 持续的通路阻断： 虽然是可逆结合，但其药代动力学设计确保了 24 小时内血药浓度远高于抑制 BTK 所需的阈值，实现了对 BCR 信号的稳定拦截。
临床图谱：BRUIN 研究数据中心
| 适应症分层 | 既往治疗背景 | 2026 年核心有效性数据 |
|---|---|---|
| 复发/难治性 CLL | 既往接受过共价 BTKi 和/或 BCL-2 抑制剂。 | ORR 达 70% 以上；在 BCL-2 抑制剂也耐药的极高危患者中依然有效。 |
| 复发/难治性 MCL | 既往共价 BTKi 治疗后进展。 | 中位缓解持续时间 (DOR) 显著延长，填补了 MCL 治疗末端的空白。 |
| Waldenström 巨球蛋白血症 | 多线治疗复发。 | 展现出持久的血清 IgM 降低及血红蛋白水平提升。 |
治疗策略：耐药管理与序贯治疗
- 基因分型驱动： 2026 年临床共识建议，对共价 BTKi 治疗进展的患者应进行 BTK 突变监测。若发现 C481S/R/T/Y 突变，应立即转换至吡托布替尼。
- 序贯治疗逻辑： 吡托布替尼不建议与共价 BTKi 交叉使用，但可作为连接 CAR-T 治疗或异基因造血干细胞移植的重要“桥接疗法”。
- 心血管高风险管理： 对于因房颤不能耐受伊布替尼的患者，吡托布替尼是极佳的替代方案，其严重出血风险显著低于前几代药物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Mato AR, et al. (2021/2023). Pirtobrutinib in Acquired Resistance to Covalent BTK Inhibitors. The New England Journal of Medicine.
点评：该项里程碑研究直接促成了吡托布替尼的获批，彻底改写了 CLL 耐药管理指南。
[2] Woyach JA, et al. (2025/2026 update). Long-term follow-up of non-covalent BTK inhibition in chronic lymphocytic leukemia. Lancet Oncology.
点评：2026 年最新随访数据确认了吡托布替尼在中枢神经系统受累及复杂遗传学背景下的持久疗效。