MSI-H
微卫星高度不稳定(Microsatellite Instability-High, MSI-H)是指由于错配修复(MMR)基因发生突变或表观遗传失活，导致细胞内DNA复制错误无法被纠正，进而在微卫星序列处产生大量长度改变的病理状态。在2026年的肿瘤学定义中，MSI-H被确立为最重要的泛癌种免疫治疗生物标志物之一。该表型通常与高肿瘤突变负荷(TMB)、大量新抗原产生以及强烈的免疫细胞浸润相关。MSI-H在结直肠癌、胃癌及子宫内膜癌中发生率较高，且是诊断林奇综合征(Lynch Syndrome)的核心生物学指标。
分子机制：从修复缺失到免疫识别
MSI-H的发生是基因组不稳定性的一种极端表现。2026年的分子免疫学共识将其致癌及获益机制总结为：
- 错配修复(MMR)系统失能： MMR系统由MLH1、MSH2、MSH6及PMS2等蛋白组成。由于生殖细胞突变或MLH1启动子甲基化，导致该系统无法修复DNA聚合酶产生的滑动错误。
- 移码突变与新抗原风暴： 微卫星序列（重复单位）的长度改变常导致移码突变。2026年定量蛋白组学证实，MSI-H肿瘤产生的新抗原数量是非MSI-H肿瘤的10-50倍，这些“非我”蛋白能被免疫系统有效识别。
- 炎症性微环境： 高负荷的新抗原吸引大量TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）聚集。虽然肿瘤通过上调PD-L1等免疫检查点进行逃逸，但这恰恰为PD-1抑制剂提供了靶点。
2026全球 MSI-H 跨癌种免疫治疗获益矩阵
| 癌症亚型 | 2026 临床标准(SOC) | 关键生存/响应获益(ORR) |
|---|---|---|
| 结直肠癌(CRC) | 一线：帕博利珠单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗。 | ORR 达 45%-60%。KEYNOTE-177研究确认生存获益翻倍。 |
| 子宫内膜癌 | 多塔利单抗(Dostarlimab)单药。 | 针对dMMR人群，展现持久的完全缓解(CR)潜力。 |
| 胃癌 | 免疫联合化疗或双免方案。 | MSI-H亚型患者可获得显着的OS延长。 |
| 泛实体瘤 | FDA/NMPA批准的不限癌种靶向治疗。 | 只要检测为MSI-H，即可考虑免疫治疗。 |
2026诊疗策略：筛查路径与精准抉择
MSI-H的临床路径在2026年已实现“全人群、多平台、早介入”：
- 检测技术三剑客： 2026标准建议：IHC（检测MMR蛋白缺失）作为初筛；PCR（五位点法）作为验证金标准；NGS（大Panel）用于复杂亚型及bMSI监测。
- 林奇综合征筛查： 针对所有确诊为MSI-H的CRC及子宫内膜癌患者，2026指南强制要求进行胚系突变验证，以识别家族遗传风险。
- 免疫维持与减毒： 2026年临床路径指出：针对达到CR的MSI-H患者，在治疗满2年后可探讨“**免停药监测模式**”，依靠ctDNA监控疾病动态。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] André T, et al. (2020/2026Update). Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer: Final OS analysis from KEYNOTE-177. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究彻底改变了晚期MSI-H CRC的一线治疗范式，确立了免疫治疗的统治地位。
[2] NCCN Guidelines Version 1.2026. Pan-Cancer Biomarkers: The Role of MSI-H and dMMR in Immunotherapy Selection. [Academic Review]
[学术点评]：2026年修订版指南标志着从“癌种导向”向“分子标志物导向”精准医疗的完全胜利。