林奇综合征
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林奇综合征[编辑 | 编辑源代码]
林奇综合征（Lynch Syndrome），旧称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种最常见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。
该病由 错配修复 (MMR) 基因的种系突变引起，导致患者终生具有极高的患癌风险。其最显著的特征是早发性结直肠癌（通常 <50岁）和子宫内膜癌，同时也增加胃癌、卵巢癌、小肠癌及泌尿道肿瘤的发生率。对于林奇综合征患者，免疫检查点抑制剂 通常具有极佳的疗效。
基本信息[编辑 | 编辑源代码]
| 中文名称 | 林奇综合征 |
|---|---|
| 英文名称 | Lynch Syndrome |
| 旧称 | HNPCC |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 (AD) |
| 致病基因 | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM |
| 核心表型 | 微卫星不稳定性 高 (MSI-H) / dMMR |
| 主要肿瘤 | 结直肠癌、子宫内膜癌 |
发病机制[编辑 | 编辑源代码]
林奇综合征的病理基础是 DNA 错配修复 (MMR) 系统的先天性缺陷：
- 种系突变：患者从父母一方遗传了一个发生突变的 MMR 基因（最常见为 MLH1 或 MSH2）。此时患者体内所有细胞都带有一个突变等位基因，但 MMR 功能尚存（杂合子）。
- 二次打击 (Second Hit)：在体细胞（如肠上皮细胞）分裂过程中，正常的那个等位基因发生突变或丢失。
- 功能丧失：细胞完全丧失 MMR 功能（即 dMMR），导致 DNA 复制错误迅速累积。
- 微卫星不稳定性：基因组表现为 MSI-H，突变负荷 (TMB) 激增，最终导致癌变。
肿瘤风险谱[编辑 | 编辑源代码]
不同基因突变携带者的患癌风险有所不同，但总体风险远高于普通人群：
| 癌种 | 终生累积风险 (至70岁) | 普通人群风险 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 | 52% - 82% | 5.5% |
| 子宫内膜癌 | 25% - 60% | 2.7% |
| 胃癌 | 6% - 13% | <1% |
| 卵巢癌 | 4% - 12% | 1.6% |
- 注：MLH1 和 MSH2 突变携带者的风险最高，MSH6 和 PMS2 相对较低（外显率较低）。
诊断流程[编辑 | 编辑源代码]
目前的临床共识推荐对所有新诊断的结直肠癌和子宫内膜癌进行普遍筛查 (Universal Screening)：
1. 初筛 (IHC / MSI)[编辑 | 编辑源代码]
- 对手术切除的肿瘤组织进行免疫组化 (IHC) 检测 4 种 MMR 蛋白，或进行 PCR 检测 MSI 状态。
- 结果提示：若 IHC 显示蛋白缺失（dMMR）或 PCR 显示 MSI-H，则疑似林奇综合征。
- 排除干扰：对于 MLH1 缺失者，需先检测 BRAF V600E 突变。若 BRAF 突变阳性，通常提示是散发性癌症（非遗传），而非林奇综合征。
2. 确诊 (种系基因检测)[编辑 | 编辑源代码]
- 金标准。抽取患者外周血，对 MMR 基因进行 二代测序 (NGS)。
- 若检出明确的致病性种系突变 (Pathogenic Germline Mutation)，即可确诊。
3. 临床诊断标准 (历史参考)[编辑 | 编辑源代码]
在基因检测普及前，主要依据家族史诊断：
- Amsterdam 标准 II：家族中至少 3 人患相关癌，跨越 2 代人，至少 1 人 <50岁确诊。
- Bethesda 指南：用于筛选哪些人需要做 MSI 检测。
治疗与管理[编辑 | 编辑源代码]
1. 免疫治疗 (PD-1 抑制剂)[编辑 | 编辑源代码]
林奇综合征相关肿瘤是免疫治疗的“王牌”适应症。
- 由于其本质是 MSI-H / dMMR，肿瘤细胞表面充满了大量 新抗原，对 PD-1 抗体（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）极其敏感。
- 即使是晚期转移性患者，使用 PD-1 抑制剂后也常能获得长期的深度缓解。
2. 严密筛查 (Surveillance)[编辑 | 编辑源代码]
- 结肠镜：建议从 20-25 岁开始，每 1-2 年进行一次全结肠镜检查（普通人是 50 岁开始每 10 年一次）。
- 妇科筛查：女性携带者建议从 30-35 岁开始每年进行经阴道超声和子宫内膜活检。
3. 预防性手术[编辑 | 编辑源代码]
- 对于已完成生育的女性携带者，建议在 40 岁左右进行预防性子宫及双附件切除术，以消除子宫内膜癌和卵巢癌风险。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] Lynch HT, et al. Lynch syndrome: history, causes, management, and research directions. Clin Genet. 2016. (由发现者 Henry Lynch 撰写的综述)
- [2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal.
- [3] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015.