多塔利单抗
多塔利单抗(Dostarlimab)，商品名为杰珀利(Jemperli)，研发代码为TSR-042，是由葛兰素史克(GSK)研发的一种人源化IgG4单克隆抗体。作为2026年免疫肿瘤学的标杆药物，多塔利单抗通过高亲和力结合PD-1受体，阻断其与PD-L1/L2的相互作用，从而恢复T细胞对肿瘤的杀伤能力。该药在错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤中展现了极其卓越的疗效。特别是在2026年的临床实践中，多塔利单抗已确立为晚期子宫内膜癌的一线标准治疗，并在dMMR局部晚期直肠癌的“**去化疗/去手术方案**”中取得了突破性的临床完全缓解率。
分子机制：重塑 T 细胞监视效应
多塔利单抗的作用机制立足于2026年“**肿瘤新抗原理论**”。其精确路径如下：
- 靶向 PD-1 封锁： 药物特异性结合T细胞表面的PD-1受体。在dMMR肿瘤中，极高的突变负荷产生了大量新抗原，使得T细胞高度聚集但处于“耗竭”状态。多塔利单抗的介入切断了肿瘤细胞利用PD-L1下调免疫反应的通路。
- 免疫突触重启： 阻断作用恢复了T细胞的激活信号，增强了其对具有MSI-H特征细胞的识别与裂解能力。
- 持久免疫记忆： 2026年研究显示，多塔利单抗能诱导产生特异性的效应记忆T细胞，这解释了为何在部分直肠癌患者中观察到长期的“**无瘤生存**”状态。
2026全球核心临床证据与获益矩阵
| 试验名称 | 适应症/人群(2026评价) | 关键治疗获益数据 |
|---|---|---|
| RUBY研究 | 一线晚期/复发子宫内膜癌；联用化疗。 | 针对dMMR人群，死亡风险降低达70%以上。2026年确立为一线标准方案。 |
| GARNET研究 | 多线经治后的dMMR/MSI-H实体瘤。 | ORR保持在45%-50%之间。奠定了跨癌种获益基础。 |
| 直肠癌单臂试验 | 局部晚期dMMR直肠癌；新辅助单药。 | 100% 临床完全缓解(cCR)。开创了“非手术根治”新时代。 |
2026治疗策略：分段给药与精准随访
多塔利单抗在2026年的临床应用强调“早筛查、长维持、精随访”：
- 准入检测规范： 2026版NCCN要求：所有子宫内膜癌及直肠癌患者在初始诊断时必须行IHC或PCR检测。确认dMMR状态是开启多塔利单抗治疗的前提。
- 创新给药频次： 前4剂推荐500mg Q3W以快速达到血药浓度平衡；后续维持阶段采用1000mg Q6W，大幅提升了患者的长期用药依从性。
- 免疫相关不良反应(irAE)： 重点关注免疫性肺炎及内分泌系统损伤。2026版共识建议：在直肠癌“去手术”观察期内，需联用高分辨率MRI及肠镜进行每3个月一次的严密随访。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mirza MR, et al. (2023/2026Update). Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer (RUBY Trial). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究确立了免疫联合化疗在子宫内膜癌一线治疗中的统治地位，彻底改变了生存终点。
[2] Cercek M, et al. (2022/2025Revision). PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：2026年长程随访分析确认，多塔利单抗诱导的100% cCR率在dMMR直肠癌中具有划时代的稳健性。