Irpagratinib
Irpagratinib（研发代码 ABSK011）是由 和誉医药 自主研发的一款新型、高选择性且强效的口服 FGFR4 抑制剂。作为一种 受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，它专门设计用于抑制 FGFR4 信号通路，以治疗由于 FGF19 基因扩增或过表达驱动的 肝细胞癌（HCC）。Irpagratinib 具有卓越的生物化学活性及高度的靶点选择性，能够有效规避对 FGFR 家族其他成员（如 FGFR1/2/3）的抑制，从而减少潜在的脱靶毒性。目前，该药物正处于临床开发阶段，并在 晚期实体瘤 治疗领域展现出极佳的精准打击潜力。
治疗机制：切断肝癌的关键致病轴
Irpagratinib 通过精准干预 FGF19-FGFR4 信号轴发挥抗肿瘤作用：
- 特异性激酶抑制：FGFR4 激酶域包含一个独特的半胱氨酸残基（Cys552），Irpagratinib 的分子结构经过优化，能够与该位点形成高度选择性的相互作用。这种设计使其对 FGFR4 的抑制效力比对 FGFR1/2/3 的抑制效力高出数百倍，有效避免了泛 FGFR 抑制剂常见的 高磷血症 副作用。
- 阻断致癌级联：在肝癌细胞中，扩增的 FGF19 配体与受体 KLB 以及 FGFR4 结合，激活下游的 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。Irpagratinib 阻断该磷酸化过程，诱导癌细胞发生 细胞周期阻滞。
- 重塑代谢环境：由于 FGFR4 亦参与胆汁酸代谢，该药物通过调节 胆汁酸 的反馈抑制，可能间接影响肿瘤微环境的稳态。
临床进展矩阵：聚焦 FGF19 阳性 HCC
| 研究领域 | 研究方案 | 关键客观表现/进展 |
|---|---|---|
| 单药初步疗效 | 既往经治的 FGF19 扩增肝癌。 | 在临床 I/II 期研究中观察到令人鼓舞的客观缓解率（ORR），优于目前标准 二线治疗。 |
| 联合免疫治疗 | 联合 Atezolizumab 或 信迪利单抗。 | 探索 FGFR4 抑制与 PD-1/PD-L1 阻断的协同增效作用，旨在提升 一线治疗 获益。 |
| 安全性特征 | 主要不良事件为 腹泻、转氨酶升高和恶心，整体安全性谱表现良好且可控。 |
诊疗策略：从分子分型到精准用药
Irpagratinib 的开发路径标志着肝癌进入了“量身定制”的靶向时代：
- 生物标志物预筛：使用该药前必须通过 二代测序（NGS）或免疫组化（IHC）确认患者肿瘤是否存在 FGF19 扩增。约 20-30% 的 HCC 患者属于此类分子亚型。
- 耐药性动态监测：在治疗过程中，利用 液体活检（ctDNA）追踪 FGFR4 激酶域是否出现二次突变，为后续切换下一代抑制剂提供依据。
- 消化道副作用管理：由于 FGFR4 对胆汁酸的调节作用，腹泻 是其典型的副作用。临床常通过饮食调整或抗腹泻药物进行预防性干预。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abbisko Therapeutics R&D Report. (2024). Discovery and preclinical characterization of Irpagratinib (ABSK011), a highly selective and potent FGFR4 inhibitor for FGF19-driven HCC. AACR Annual Meeting Abstract.
[权威点评]：该分子在生化活性上表现出对 FGFR4 极高的结合力，是解决 FGF19 亚型肝癌的重要创新。
[2] Hepatology Review. (2025). Targeting the FGF19-FGFR4 signaling axis: A new paradigm in liver cancer precision oncology. Journal of Hepatology (related review).[Academic Review]
[学术点评]：总结了 Irpagratinib 如何通过精准锁定 FGFR4 的特定半胱氨酸残基实现优异的临床耐受性。