集落刺激因子-1受体
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CSF1R（集落刺激因子-1受体，又称 CD115 或 M-CSFR）是一种由 CSF1R 基因编码的 Ⅲ型受体酪氨酸激酶。作为单核/巨噬细胞谱系发育、生存及功能的关键调节因子，CSF1R 通过与其配体 CSF1 或 IL-34 结合，激活下游信号通路。在病理状态下，CSF1R 的过度激活与 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润密切相关，是调节 肿瘤免疫微环境 的核心靶点。目前，针对 CSF1R 的抑制剂已在 腱鞘巨细胞瘤 等疾病中展现出显著疗效。
分子机制与信号转导
CSF1R 是一种典型的 跨膜受体，其结构包含胞外配体结合域、单次跨膜区及具有激酶活性的胞内域。
- 配体诱导二聚化： 当 CSF1 或 IL-34 结合至受体胞外域时，诱导 CSF1R 发生 同源二聚化，进而激活胞内激酶域。
- 下游级联反应： 激活后的受体发生自磷酸化，招募包含 SH2 结构域的衔接蛋白，激活 PI3K/Akt、MAPK/ERK 及 PLC-gamma 等信号通路。
- 巨噬细胞稳态： 该通路的持续激活对于 单核细胞 向巨噬细胞的分化至关重要，并调节巨噬细胞的趋化性、吞噬能力和 M2 型极化。
临床矩阵：CSF1R 抑制剂的研究现状
| 药物名称 | 开发阶段 | 主要适应症 | 作用特点 |
|---|---|---|---|
| 培西达替尼 (Pexidartinib) | 已上市 (FDA) | 腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) | 首个获批的小分子抑制剂。 |
| 维姆赛替尼 (Vimseltinib) | 临床 III 期 | TGCT | 高选择性，旨在降低肝毒性。 |
| Emactuzumab | 临床 II 期 | 实体瘤免疫联合治疗 | 针对胞外域的 单克隆抗体。 |
治疗策略：靶向 TAMs 与微环境重塑
- 逆转免疫抑制： 在许多实体瘤（如 胰腺癌、乳腺癌）中，高表达的 CSF1 招募大量 TAMs，产生抑制性细胞因子。抑制 CSF1R 可减少 TAMs 浸润，重新激活 CD8+ T细胞。
- 神经炎症： 在中枢神经系统中，CSF1R 调控 小胶质细胞。研究显示其抑制剂在 阿尔茨海默病 及 ALSP（由 CSF1R 突变引起的遗传性白质脑病）中具有研究价值。
- 骨质溶解疾病： 由于 CSF1R 参与破骨细胞形成，它也是研究 骨巨细胞瘤 及癌症骨转移的重要靶标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stanley ER, Chitu V. (2014). CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统详尽地描述了 CSF1R 在髓系细胞发育中的经典信号级联。
[2] Cannarile MA, et al. (2017). Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) inhibitors in cancer therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
[学术点评]：总结了 CSF1R 抑制剂从基础研究向临床抗肿瘤免疫治疗转化的核心进展。