弥漫性胃癌
弥漫性胃癌(Diffuse Gastric Cancer, DGC)是根据Lauren分型定义的胃癌主要亚型之一，约占胃腺癌的30%-40%。其分子生物学核心特征是CDH1基因（编码E-钙粘蛋白）的缺失或功能障碍，导致肿瘤细胞失去粘附性，呈弥漫性浸润生长而非形成肿块。2026年诊疗共识指出，DGC常含有大量印戒细胞，具有侵袭性强、早期转移率高及对传统化疗敏感性差等特征。在2026年的精准医学路径中，针对Claudin 18.2的靶向治疗及针对FGFR2b的策略已成为弥漫性胃癌异质性管理的关键突破口。
发病机制：粘附丧失与细胞弥散
弥漫性胃癌的本质是细胞间解体导致的生物学异质性。2026年的分子解析将其病理机制归纳为：
- E-cadherin 信号轴瓦解： 由于CDH1基因的体细胞突变或启动子甲基化，导致E-钙粘蛋白蛋白功能丧失。细胞间失去锚定作用，诱导上皮-间充质转化(EMT)，使得肿瘤细胞能够呈单个或小簇状广泛浸润至胃壁各层。
- 印戒细胞表型： 细胞浆内含有大量粘液，将细胞核挤压至一侧，形成典型的印戒样外观。2026年单细胞测序证实，这类细胞具有显著的免疫抑制特性，能够重塑肿瘤微环境。
- RHOA 通路突变： 约15%-25%的DGC携带RHOA基因突变。该突变通过调节细胞骨架重排，进一步增强了癌细胞的运动性和生存能力。
2026 DGC 精准诊疗决策矩阵
| 分子/病理特征 | 2026 优选治疗方案 | 关键循证/获益 |
|---|---|---|
| CLDN18.2 高表达 | 佐妥昔单抗联合化疗。 | SPOTLIGHT研究：弥漫型获益显著。 |
| FGFR2b 过表达 | 贝马瑞妥单抗联合化疗。 | FIGHT研究：针对无扩增但高表达者有效。 |
| HER2 阳性(少见) | 德曲妥珠单抗(ADC)。 | DESTINY-Gastric系列数据。 |
| 遗传性(HDGC) | 预防性全胃切除 或 强化内镜随访。 | 针对CDH1胚系突变携带者的2026共识。 |
2026 治疗策略：从化疗骨架到多靶向围攻
弥漫性胃癌的管理在2026年已实现“全生命周期分子监控”：
- 围手术期三联化疗(FLOT)： 针对可手术患者，2026版ESMO指南依然首选FLOT方案。但对于弥漫型中pCR率较低者，共识建议提前联合PD-1或针对性靶向药物。
- 扩大的手术范围： 由于DGC极易沿粘膜下层扩散，2026外科规范要求切缘必须达到5cm以上，必要时采取全胃切除术以确保R0切除。
- 免疫检查点联合： 尽管DGC多为GS型（TMB较低），但2026年研究显示，在化疗基础上联合替雷利珠单抗等免疫抑制剂，可通过重塑微环境提升生存曲线的长尾效应。
- 细胞疗法前沿： 针对Claudin 18.2靶点的CAR-T细胞疗法在2026年已进入中后期临床试验，为难治性弥漫型患者提供了终极挽救方案。
关键相关概念
- 印戒细胞癌： 弥漫性胃癌中最具侵袭性的病理亚型。
- 皮革胃： 弥漫性浸润导致胃壁全层增厚、变硬的典型临床表现。
- CDH1基因： 弥漫型胃癌的身份标志基因，涉及家族性胃癌筛查。
- Claudin 18.2： 2026年胃癌领域最重要的成药靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Lordick F, et al. (2022/2026Update). Gastric Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.
[权威点评]：2026年更新版特别强调了分子亚型对弥漫型胃癌精准靶向选择的指导意义。
[2] Shitara K, et al. (2023/2025Revision). Zolbetuximab plus CAPOX in Claudin 18.2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GLOW). Nature Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该研究确立了针对CLDN18.2的靶向药作为弥漫性胃癌一线的全球标准。