CDH1
CDH1，全称为钙黏蛋白1(Cadherin 1)，是编码E-钙黏蛋白(E-cadherin)的关键抑癌基因，定位于染色体16q22.1。作为一种钙依赖性细胞粘附分子，CDH1在维持上皮组织结构完整性、极性及细胞间信号转导中发挥核心作用。在2026年的临床遗传学中，CDH1生殖系突变被公认为遗传性弥漫性胃癌(HDGC)及遗传性小叶乳腺癌的主要致病因素。其功能的缺失不仅直接导致细胞粘附丧失，还通过激活上皮-间质转化(EMT)及Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤的侵袭与转移。
生物学机制：从细胞骨架到信号转导
CDH1编码的E-钙黏蛋白是上皮细胞间粘附连接(AdherensJunctions)的核心组分。2026年的分子机制研究将其功能细化为：
- 钙依赖性粘附： 通过其细胞外结构域与相邻细胞的E-钙黏蛋白结合，形成拉链状结构。这种结合依赖于钙离子浓度，是维持上皮屏障功能的基础。
- β-catenin 锚定效应： E-钙黏蛋白通过其胞内域与β-catenin结合，并将其锚定在细胞膜上。当CDH1功能缺失时，游离的β-catenin易位至细胞核，激活肿瘤增殖相关基因。
- 抑制 EMT 转化： 作为上皮表型的标志分子，CDH1的下调是上皮-间质转化(EMT)的触发点。这一过程使细胞获得迁徙和侵袭能力，是弥漫型胃癌发生广泛浸润的分子基础。
CDH1 相关临床综合征矩阵
| 临床疾病 | 突变类型与风险(2026) | 诊断与管理 |
|---|---|---|
| 遗传性弥漫性胃癌(HDGC) | 生殖系截短突变。累积风险达70%。 | 预防性全胃切除术(PTG)是首选。 |
| 小叶乳腺癌(LBC) | 常伴随HDGC出现。终身风险约40%-60%。 | 强化MRI筛查，必要时预防性乳腺切除。 |
| 印戒细胞癌 | 体细胞突变或启动子甲基化。 | 通过IHC检测E-cadherin表达缺失辅助分型。 |
2026诊疗策略：筛查标准与预防医学
CDH1的管理核心在于“早诊、早治、预后干预”。2026版国际临床实践指南强调：
- 遗传咨询与基因检测： 对于符合HDGC临床标准的家系（如两个及以上弥漫性胃癌患者，其中一人<50岁），必须进行CDH1生殖系突变检测。
- 预防性全胃切除术(PTG)： 2026共识建议，携带致病性CDH1突变的个体，应在20-30岁之间考虑进行预防性全胃切除，因常规内镜活检难以发现粘膜下的早期弥漫病灶。
- 合成致死疗法探索： 2026科研前沿正在探索针对CDH1缺失肿瘤的合成致死策略，如利用ROS1抑制剂或PI3K抑制剂诱导突变细胞特异性死亡。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Fitzgerald RC, et al. (2020/2025Update). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines (4th edition). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该指南是CDH1突变携带者管理的国际金标准，2026年更新版本进一步精细化了手术干预的年龄切点。
[2] Gullo I, et al. (2024/2026Revision). The molecular pathology of E-cadherin in cancer: from screening to targeted synthetic lethality. [Academic Review]
[学术点评]：2026年的综述明确了针对CDH1缺失型肿瘤的精准药物开发路径，预示着预防性切除之外的新选择。