印戒细胞
印戒细胞（Signet Ring Cells）是一种特殊的恶性上皮细胞形态，其特征为胞质内充满大量粘液（粘蛋白），将细胞核挤压至细胞边缘，使其在显微镜下呈现出类似“印章戒指”的形状。印戒细胞常见于弥漫型胃癌、小叶性乳腺癌及结直肠癌中。在生物学本质上，印戒细胞的形成与 CDH1 突变导致的 E-钙粘蛋白 缺失密切相关。由于此类细胞缺乏细胞间粘附力，它们往往不形成实性肿块，而是沿组织间隙呈弥漫性、渗透性生长，具有极高的侵袭性、隐匿性及早期转移倾向。
发生机制：从粘附崩溃到形态转化
印戒细胞的形成是细胞极性丢失与粘液合成异常共同作用的结果：
- 粘附连接失效： 核心诱因是 CDH1 发生截断突变、缺失或甲基化沉默。这导致 E-cadherin 蛋白无法在细胞膜上定位，细胞间失去“拉链”般的物理连接，转化为孤立分布的个体。
- 内内源性粘液蓄积： 印戒细胞保留了腺上皮分泌粘液的功能，但由于细胞极性崩溃，粘液无法正常排出。巨大的粘液泡在胞质内持续扩张，最终将细胞核机械性地压向一侧。
- EMT 的极致体现： 印戒细胞表现出极端的间质化特征，使其能够通过变形穿过基底膜和组织间隙。这种特性解释了印戒细胞癌为何常表现为“皮革胃”（Linitis Plastica）而非局限性肿块。
- 微环境逃逸： 细胞表面的粘液层可能形成物理屏障，干扰免疫细胞的识别与攻击，并对化疗药物的渗透产生阻力。
临床景观：高侵袭性肿瘤的共同表型
| 器官来源 | 病理学特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 胃 (Gastric) | 弥漫型浸润，常见于 HDGC。 | 内镜检查漏诊率极高。发现即晚期，极易发生腹膜种植转移。 |
| 乳腺 (Breast) | 小叶性乳腺癌 的变体。 | 与普通小叶癌相比，恶性程度更高，且易发生胃肠道转移。 |
| 结直肠 (Colorectal) | 印戒细胞比例 > 50%。 | 多发生于年轻人，常伴有 BRAF 突变或 MSI-H 特征。 |
| 肺 (Lung) | 实性腺癌亚型，常伴有 ALK 重排。 | 提示肿瘤对 ALK 抑制剂 可能具有较好的敏感性，但整体预后较差。 |
诊疗策略：应对“冰山下”的挑战
- 早期诊断困境： 由于印戒细胞沿胃壁粘膜下层生长，早期粘膜表面可能仅表现为轻微粗糙。需采用放大内镜 (NBI) 结合多点活检（尤其是深度活检）进行筛查。
- 预防性切除标准： 在 遗传性弥漫型胃癌 家系中，若确诊 CDH1 致病性突变，指南建议行全胃切除术，因为此时胃镜即便显示正常，病理切片也常能发现多处隐匿的印戒细胞原位癌。
- 化疗敏感性： 印戒细胞癌对传统氟尿嘧啶类方案的敏感性通常低于管状腺癌。临床上常探索顺铂联合治疗或腹腔灌注化疗以控制腹膜转移。
- 精准靶向探索： 针对伴有印戒细胞特征的肺癌，优先进行 ALK/ROS1 检测；针对晚期胃印戒细胞癌，关注 Claudin 18.2 表达情况，寻求抗体药物联合治疗。
关键关联概念
- CDH1基因： 驱动印戒细胞形成的分子原罪。
- 遗传性弥漫型胃癌 (HDGC)： 以印戒细胞为主要病理表现的遗传性疾病。
- E-cadherin： 印戒细胞中普遍缺失的关键蛋白。
- 小叶性乳腺癌： 印戒细胞经常出现的另一个重要临床场景。
- EMT： 印戒细胞获得强大侵袭力的生物学路径。
学术参考文献与权威点评
[1] WHO Classification of Tumours (2019/2020). Digestive System Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[学术点评]：官方标准指南。明确了印戒细胞癌的定义，即具有显著胞质内粘液的细胞比例需超过 50%。
[2] Guilford P, et al. (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature.
[学术点评]：该研究揭示了 E-cadherin 丢失是印戒细胞弥漫性浸润的分子基础。
[3] Blair VR, et al. (2020). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. The Lancet Oncology.
[学术点评]：详述了印戒细胞癌在 HDGC 家族中的临床管理与预防策略。