卢帕卡
卢帕卡（Lupaca，通用名：瑞卡帕利 / Rucaparib，商品名：Rubraca）是一种强效、口服的小分子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能够靶向抑制 PARP1、PARP2 和 PARP3。卢帕卡是精准肿瘤学领域基于“合成致死”理论开发的核心药物，主要用于治疗携带 BRCA 突变 或同源重组修复缺陷（HRD）的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及去势抵抗性前列腺癌。临床证据表明，卢帕卡能显著延长铂类敏感复发患者的无进展生存期（PFS），在肿瘤基因修复缺陷的精准打击中具有重要的里程碑意义。
分子机制：捕捉效应与 DNA 修复阻断
卢帕卡主要通过两种协同作用路径诱导肿瘤细胞发生 合成致死：
- 催化抑制作用： 卢帕卡通过竞争性结合 PARP 酶的 NAD+ 位点，抑制其催化活性，使单链 DNA 损伤无法通过碱基切除修复路径完成修复。
- PARP 捕捉效应（PARP Trapping）： 卢帕卡能将 PARP 蛋白锁定在 DNA 损伤位点上。这种稳定的复合物会阻碍 DNA 复制叉的推进，引发致死性的双链断裂（DSB）。
- 合成致死效应： 正常细胞拥有完整的 同源重组修复（HRR）机制来修复双链断裂；但在携带 BRCA1/2 缺陷或 HRD 的肿瘤细胞中，这种修复能力丧失，导致基因组极度不稳定并引发凋亡。
临床图谱：卢帕卡核心适应症矩阵
| 疾病领域 | 关键临床试验与获益 | 当前共识地位 |
|---|---|---|
| 卵巢癌维持治疗 | ARIEL3 研究证明，铂类敏感复发患者应用卢帕卡后 PFS 显著延长。 | 用于二线及以上铂类敏感复发患者的单药维持治疗。 |
| 晚期卵巢癌后线治疗 | ARIEL2 研究表明，对经治 BRCA 突变患者具有明确缓解。 | 适用于已接受多轮化疗且携带 gBRCA/sBRCA 突变的患者。 |
| 前列腺癌 (mCRPC) | TRITON2 研究显示，其针对 BRCA1/2 突变的前列腺癌患者展现强效活性。 | 作为去势抵抗性前列腺癌精准治疗的重要二线方案。 |
治疗策略：安全性监控与检测准入
- 精准筛选准入： 开启卢帕卡治疗前，推荐通过 NGS 检测评估 BRCA1/2 突变状态及 HRD 评分，以识别获益可能性最高的人群。
- 血液学毒性管理： 常见的副作用包括 贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。治疗初期需每周监测血常规，并在必要时进行减量或暂时停药。
- 肾功能指标干扰： 卢帕卡可引起血清 肌酐 升高，这通常是由于药物抑制肾小管转运蛋白（MATE1/MATE2-K）所致，而非实质性肾功能受损，需与真实肾损伤鉴别。
- 长期并发症防范： 尽管比例较低，但长期应用需警惕 骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL, et al. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3). The Lancet. 2017;390(10106):1949-1961.
[学术点评]：ARIEL3 研究确立了卢帕卡在全人群（包括 BRCA 突变及 HRD 阳性/阴性）卵巢癌维持治疗中的临床地位。
[2] Swisher EM, et al. (2017). Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1). The Lancet Oncology. 2017;18(1):75-87.
[学术点评]：该研究率先展示了利用基因组不稳定特征来预测患者对 PARP 抑制剂反应的实用性。
[3] Abida W, et al. (2020). Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration (TRITON2). Journal of Clinical Oncology. 2020;38(32):3763-3772.
[学术点评]：TRITON2 研究为携带 BRCA 突变的晚期前列腺癌患者提供了新的靶向治疗标准。