自抑制
自抑制（Auto-inhibition）是指蛋白质（通常是酶或受体）通过其自身的某个结构域或片段，以分子内相互作用的方式抑制自身生物活性的调节机制。这就像给蛋白装上了一个内置的“安全锁”或“刹车”，防止其在没有上游信号（如配体结合或磷酸化）的情况下发生组成性激活。自抑制是细胞信号转导中维持“信噪比”的关键，许多致癌突变（如 EGFR 的 19del 或 BRAF 的 V600E）的本质，正是因为破坏了这种自抑制机制，导致激酶失控激活，从而驱动肿瘤生长。
激酶自抑制图谱：多样的“分子锁”
虽然目的都是为了防止“走火”，但不同激酶家族进化出了截然不同的自抑制构造。理解这些差异是设计靶向药物（尤其是变构抑制剂）的基础。
| 激酶家族 | 关键结构元件 ("锁") | 自抑制机制 (Mechanism) | 致癌突变 / 破坏方式 |
|---|---|---|---|
| EGFR (HER1) | 胞外域 (Domain II/IV) β3-αC环 (胞内) |
**系留 (Tethering)**：胞外域自我折叠，掩盖二聚化臂；胞内激酶域通过短环限制αC-螺旋。 | **Exon 19 del**：缩短 β3-αC 环，强制 αC-螺旋内旋激活。 |
| Src 家族 | SH2 结构域 SH3 结构域 C端尾部 (Y530) |
**夹钳 (Clamping)**：SH2 结合自身 C 端磷酸化的 Y530，将激酶域“反折”锁定在闭合状态。 | **v-Src**：病毒癌基因缺失了末端 Y530，导致永久性去抑制。 |
| ABL1 (ABL) | N端帽子 (Cap) 豆蔻酰化 (Myristoyl) |
**闩锁 (Latching)**：豆蔻酰化的 N 端帽子插入激酶结构域底部的疏水袋（Myristoyl pocket），诱导变构抑制。 | **BCR-ABL1**：融合丢失了 N 端帽子，导致自抑制完全失效。 药物：Asciminib (模拟帽子)。 |
| BRAF | N端 CR1 域 14-3-3 蛋白结合 |
**笼锁 (Caging)**：N 端结构域结合并掩盖激酶域，维持单体状态。14-3-3 蛋白二聚体辅助维持此闭合构象。 | **V600E**：模拟激活环磷酸化，破坏自抑制相互作用，使激酶无需二聚化即可激活。 |
| KIT / PDGFR | 近膜结构域 (JMD) | **插入 (Insertion)**：JMD 作为一个自抑制环，插入激酶结构域的两个叶片之间，阻碍活性构象转换。 | **Exon 11 突变**：破坏 JMD 的自抑制结构，使其脱离激酶裂隙。 |
| CaMKII | 调节段 (Regulatory segment) | **假底物 (Pseudosubstrate)**：含有一段模拟底物的序列，直接占据活性位点，物理阻断 ATP/底物结合。 | 钙/钙调蛋白结合引起构象改变，将假底物拉出活性位点。 |
[Image:Kinase_autoinhibition_structure_comparison]
深度解析：三种经典的抑制模式
1. 假底物抑制 (Pseudosubstrate)
最直观的“占位”策略。酶的一部分序列模仿底物，插入活性中心，但缺乏被催化的关键残基（如将 Ser 换成 Ala）。
代表： PKC, CaMKII。
2. 变构锁定 (Allosteric Locking)
利用远离活性中心的结构域（如 SH2, SH3），通过分子内折叠，将激酶域“扭”成一种扭曲的、不活跃的构象（如破坏 αC-螺旋 的位置）。
代表： Src, ABL1。这种机制为开发变构抑制剂（如 Asciminib）提供了可能，即不与 ATP 竞争，而是模拟自抑制结构将酶重新“锁死”。
3. 空间系留 (Steric Tethering)
主要见于受体。通过胞外域的分子内相互作用，掩盖关键的二聚化界面，防止受体在无配体时自发聚合。
代表： EGFR (HER1)。这就是为什么 EGFR 需要配体驱动二聚化，而 HER2 由于缺乏这种系留机制，总是处于伸展的、易于二聚化的激活预备状态。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhang X, et al. (2006). An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor. Cell.
[学术点评]：揭示了 EGFR 独特的“受体介导的变构二聚化”激活机制，打破了传统的磷酸化激活观念。
[2] Hantschel O, et al. (2003). The Bcr-Abl inhibitor STI571 (imatinib) induces activation of the Src family kinase Hck. Molecular Cell.
[学术点评]：深入探讨了 ABL 和 Src 家族虽然结构相似，但在自抑制和药物响应上的微妙差异。