HER2 抑制剂

HER2 抑制剂 是一类通过阻断 HER2 信号转导通路来抑制肿瘤细胞增殖的药物。HER2 属于 RTK 家族，无配体依赖性，通过与家族其他成员（如 HER3）形成异源二聚体来激活下游的 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 路径。抑制策略包括：阻断胞外域结合（单抗）、抑制胞内激酶活性（TKI）以及精准递送细胞毒毒素（ADC）。随着 T-DXd 等药物的成功，治疗范式已从“阳性/阴性”的二元论向精准量化水平演进。

HER2 抑制剂

HER2-Targeted Therapy (点击展开)

HER2 受体结构与信号通路图解

药物类别	单抗 / TKI / ADC
核心靶点	ERBB2 (HER2)
代表性单抗	曲妥珠单抗, 帕妥珠单抗
代表性 ADC	T-DXd, T-DM1, RC48
代表性 TKI	吡咯替尼, 图卡替尼
主要适应症	乳腺癌, 胃癌, NSCLC
心脏毒性监测	LVEF (左室射血分数)

多维抑制机制

HER2 抑制剂通过不同路径切断肿瘤细胞的生存信号：

• 胞外空间阻断： 曲妥珠单抗 结合胞外域 IV 区，阻止 HER2 剪切脱落并诱导 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）；帕妥珠单抗 结合 II 区，直接阻断 HER2 与 HER3 的二聚化。
• 小分子激酶抑制： TKI（如 吡咯替尼、图卡替尼）进入胞内，竞争性结合 ATP 位点，彻底封锁下游磷酸化级联反应。图卡替尼 对 HER2 具有高度选择性，且具备极强的血脑屏障穿透能力。
• ADC 靶向爆破： T-DXd 利用抗体寻找 HER2 表达细胞，通过内吞作用进入胞内释放高活性毒素（DXd）。其具备 旁观者效应（Bystander Effect），可杀伤周围 HER2 低表达的肿瘤细胞。

核心药物临床应用矩阵 (2026 视角)

药物名称	药理类别	临床地位与优势
曲帕双抗 (PHESGO)	双单抗合剂	HER2+ 乳腺癌新辅助及辅助治疗的 H+P 标准方案，皮下注射显著缩短给药时间。
T-DXd (DS-8201)	第三代 ADC	二线治疗新标准。首个获批用于 HER2-low 及 HER2 突变 NSCLC 的药物，疗效具有代差优势。
图卡替尼	高选择性 TKI	联合曲妥珠单抗及卡培他滨，显著延长 脑转移 患者的生存期。
维迪西妥单抗 (RC48)	国产 ADC	在 尿路上皮癌 及胃癌领域展现出差异化竞争优势。

治疗策略演进：从“封锁”到“精确清剿”

• HER2-low 时代的开启： 以往 IHC 1+ 或 2+ 且 FISH 阴性的患者无法获益。2026 年共识中，T-DXd 为这部分占乳腺癌 50% 以上的人群提供了精准治疗机会。
• 双靶联用方案： 单药易产生耐药。目前临床倾向于 抗体 + TKI 或 抗体 + 免疫治疗（如 KN026）以实现多节点阻断。
• 耐药克服与旁路激活： PIK3CA 突变 是常见的耐药机制。联合 PI3K 抑制剂 或 CDK4/6 抑制剂 正成为攻克难治性病例的研究方向。
• 不良反应管理： 需严密监测 ADC 相关的 间质性肺病（ILD）和单抗相关的 心脏毒性。

核心相关概念

• IHC / FISH： 判定 HER2 状态的金标准；IHC 测蛋白，FISH 测基因扩增。
• HER3： HER2 的最佳异源二聚体伙伴，是导致 PI3K/AKT 通路持续激活的关键。
• 旁观者效应： ADC 释放的毒素穿透膜屏障杀伤邻近非靶向细胞的现象。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM.
[奠基研究]：确立了曲妥珠单抗联合化疗作为 HER2 阳性晚期乳腺癌一线方案的里程碑。

[2] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM (DESTINY-Breast04).
[机制突破]：定义了“HER2-low”亚群，彻底改变了 ADC 药物的应用范畴。

[3] NCCN Guidelines (2025/26 v1). Breast Cancer Treatment: HER2-Targeted Therapies. Academic Review.
[临床更新]：总结了 T-DXd 升至二线标准治疗以及图卡替尼在脑转移中的优先地位。

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