EZH2 抑制剂
EZH2 抑制剂（EZH2 Inhibitors）是一类靶向 增强子同源物 2（EZH2）的小分子化合物。EZH2 是一种 组蛋白甲基转移酶（Histone Methyltransferase），是 PRC2 复合物 的核心组分。在多种恶性肿瘤中，EZH2 通过催化 H3K27me3（组蛋白 H3K27 三甲基化）导致染色质固缩，进而沉默抑癌基因。EZH2 抑制剂 通过竞争性结合 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合口袋，恢复基因的正常转录，诱导肿瘤细胞分化或 细胞凋亡。
作用机制：打破基因沉默的“枷锁”
EZH2 在肿瘤中通常扮演“恶魔封印师”的角色。EZH2 抑制剂 的介入通过以下路径逆转肿瘤进程：
- 抑制 H3K27me3 形成： EZH2 正常或过度活跃时，会在组蛋白上贴上“沉默标签” ($H3K27me3$)。抑制剂阻断该过程，使 染色质 从紧密的异染色质转变为疏松的 常染色质。
- 合成致死效应： 在含有 ARID1A 或 INI1 缺失（如上皮样肉瘤）的肿瘤中，细胞高度依赖 EZH2 来维持生存。抑制 EZH2 会产生强烈的合成致死作用。
- 免疫环境重塑： 近年研究发现，EZH2 抑制剂 能增强肿瘤细胞的抗原提呈，增加 T 细胞 浸润，从而协同 免疫检查点抑制剂 发挥作用。
主要 EZH2 抑制剂 临床概况
| 药物名称 | 研发状态 | 批准适应症与关键数据 |
|---|---|---|
| 他泽司他 (Tazemetostat) |
FDA 已获批 | 1. 上皮样肉瘤（INI1 缺失型）。 2. 复发/难治性 滤泡性淋巴瘤（EZH2 突变或野生型）。 |
| 伐美妥司他 (Valemetostat) |
PMDA 获批 | EZH1/2 双重抑制剂。在日本获批用于成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）。 |
| SHR2554 | 临床 Ⅱ/Ⅲ 期 | 中国自主研发。针对外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）展现出良好的 客观缓解率。 |
联合治疗策略
从单药突破到全方位围剿
学术参考文献与权威点评
[1] McCabe MT, et al. (2012). EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature.
[核心发现]：首次证明了 EZH2 突变体在淋巴瘤中的成癌性及抑制剂的有效性。
[2] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1 (CASMET). The Lancet Oncology.
[临床突破]：支持了 他泽司他 获得 FDA 批准用于治疗上皮样肉瘤的关键试验。
[3] Huang S, et al. (2024). Epigenetic modulators in solid tumors: The rise of EZH2 inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术综述]：详细探讨了 EZH2i 在克服实体瘤耐药中的最新临床应用及机制。