EZH1

EZH1（Enhancer of zeste homolog 1）是一种关键的组蛋白甲基转移酶，是PRC2复合物（Polycomb Repressive Complex 2）的两个催化亚基之一。作为EZH2的同源蛋白，EZH1通过对组蛋白H3第27位赖氨酸进行甲基化（H3K27me1/2/3），介导基因表达的表观遗传抑制。与主要在增殖细胞中表达的EZH2不同，EZH1在非增殖和分化细胞中亦有广泛表达，并具有维持造血干细胞稳态及调控染色质结构的独特功能。在临床肿瘤学中，EZH1常作为肿瘤在EZH2抑制剂治疗后产生获得性耐药的补偿性通路。

EZH1

组蛋白甲基转移酶 · 点击展开

PRC2复合物及其催化亚基模型

染色体位置：17q21.2

EntrezID	2145
HGNCID	3526
UniProt	Q92800
蛋白结构域	SET结构域
分子量	约85.3kDa
主要相互作用	EED•SUZ12

分子生物学机制

EZH1在染色质重塑和转录调控中扮演着复杂且不可替代的角色：

• PRC2组分与甲基化：EZH1与EED、SUZ12和RBBP4结合形成核心PRC2复合物。其SET结构域利用SAM（S-腺苷甲硫氨酸）作为甲基供体，催化组蛋白H3赖氨酸27位的甲基化。
• 与EZH2的功能分化：相比于EZH2强大的三甲基化（H3K27me3）能力，EZH1的催化效率较低，但在紧致染色质和维持基因长期沉默方面具有优势。
• 代偿性上调：在血液系统肿瘤中，当EZH2被抑制时，肿瘤细胞常代偿性上调EZH1的表达，以维持关键癌基因的表观状态。
• 独立于PRC2的功能：新兴研究表明，EZH1在某些条件下可参与转录激活，尤其是在核糖体生物合成及非典型信号通路中。

临床应用与病理关联

病理领域	EZH1 表达特征	临床意义
外周T细胞淋巴瘤	普遍过表达	维持T细胞恶性增殖，是双靶点抑制的首选指征。
骨髓增生异常综合征	调控失衡	与造血干细胞的过早衰竭或恶性转化相关。
实体瘤耐药	代偿性高表达	导致单一EZH2靶向药失效的关键因素。

诊疗策略：双重抑制的突破

针对EZH1与EZH2的功能冗余性，当前的精准治疗策略倾向于双靶点抑制：

• 瓦美妥司他 (Valemetostat)：作为全球首个获批的EZH1/2双抑制剂，它能同时结合两个亚基的SET结构域，彻底阻断H3K27me3的再生，显著提升了复发/难治型淋巴瘤的治疗效果。
• 表观遗传重塑：通过抑制EZH1，可重新激活被抑制的抑癌基因。这种疗法正探索与化疗或免疫检查点抑制剂联用，以逆转肿瘤的免疫冷环境。
• 安全性考量：虽然EZH1在正常细胞中有表达，但双抑制剂在推荐剂量下展现了良好的治疗窗口，主要需关注血液学毒性（如血小板减少）。

关键相关概念

• PRC2：由EZH1/2等组成的蛋白质复合体，是高等真核生物基因沉默的核心。
• H3K27me3：表征抑制性染色质状态的经典组蛋白标记。
• SET结构域：具催化活性的结构域，得名于Drosophila中的三个蛋白（Su(var)3-9, E(z), Trithorax）。
• 瓦美妥司他：第一三共研发的双靶点明星药物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Margueron R, et al. (2008). EZH1 and EZH2 maintain repressive chromatin through different mechanisms. Molecular Cell.[Academic Review]
[权威点评]：该项研究首次从生化层面界定了EZH1与EZH2在染色质调节中的分工与差异。

[2] Izutsu K, et al. (2023). Valemetostat in patients with relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma. The Lancet Oncology.
[核心价值]：该研究证实了同时靶向EZH1/2是克服血液肿瘤表观遗传耐药的有效临床路径。

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