伐美妥司他

伐美妥司他（Valemetostat；商品名：Ezharmia；研发代号：DS-3201）是由 第一三共 研发的一种全球首创（First-in-class）口服、强效 EZH1/2 双重抑制剂。作为表观遗传学领域的重大突破，它通过同时抑制组蛋白甲基转移酶 EZH1 和 EZH2，精准下调 组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸 的三甲基化水平。伐美妥司他在解决 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）和 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的耐药性方面表现卓越，目前已在日本获批上市，并正加速其在全球范围内的临床准入。

伐美妥司他 (Valemetostat)

Dual EZH1/2 Inhibitor · 点击展开

Valemetostat Tosylate
Dual Target TKI

研发机构: 第一三共 (Daiichi Sankyo)

核心靶点	EZH1 & EZH2
药物类型	双重阻断剂 / 小分子
分子式	$C_{28}H_{36}N_{6}O_{3}$
批准状态	PMDA 已获批上市
主要适应症	R/R ATL & PTCL
常用剂量	200 mg (每日一次)

分子药理：双重阻断的“协同进化”

伐美妥司他的生化优势在于其能够同时锁定 EZH 家族的两个关键成员，解决了单靶点药物的“代偿性逃逸”问题：

• 抑制 H3K27 三甲基化： 伐美妥司他通过竞争性结合 SAM 结合位点，阻止 EZH1/2 催化 组蛋白 H3K27 的三甲基化过程。在 LaTeX 中表示为：$$H3K27 \xrightarrow{EZH1/2} H3K27me3$$ 这种三甲基化的降低能重新激活被沉默的抑癌基因。
• 克服 EZH1 的代偿作用： 研究发现，当单纯使用 EZH2 抑制剂时，同源物 EZH1 会接替其功能，维持肿瘤所需的甲基化水平。伐美妥司他的“双管齐下”消除了这一耐药路径。
• 重塑表观遗传景观： 通过降低 $H3K27me3$ 载量，药物能够诱导恶性 T 细胞进入细胞周期阻滞，并触发程序性细胞死亡（凋亡）。

临床矩阵：从罕见白血病到侵袭性淋巴瘤

目标人群	研究代号/规模	客观缓解率 (ORR)	临床价值
成人 T 细胞白血病 (ATL)	Pioneer Study (n=17)	47.1%	针对极度难治的 HTLV-1 相关白血病实现突破。
外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)	VALENTINE-PTCL01	约 40% - 50%	在复发/难治人群中展现出持久的疾病控制。
骨髓增生异常综合征	早期探索 (n=多样)	持续观察中	旨在通过重塑造血微环境减少转化。

临床策略：平衡表观遗传调控的安全性

• 血液学毒性（核心关注）： 最常见的 3 级或以上不良事件包括 血小板减少、贫血 及中性粒细胞减少。需在给药初期每周进行血常规监测。
• 电解质平衡： 部分患者可能出现低白蛋白血症或低钾血症，需注意生化指标的随访。
• 非血液学反应： 包括食欲下降、味觉障碍以及轻度恶心。
• 优势： 相比传统的化疗（如 CHOP 方案），伐美妥司他极大地改善了患者的生活质量，且心脏毒性及脱发风险极低。

关键相关概念

EZH2：组蛋白甲基转移酶，负责将甲基添加至 H3K27，是许多实体瘤和淋巴瘤的致癌驱动因子。

他泽司他 (Tazemetostat)：全球首个获批的 EZH2 单靶点抑制剂，常作为伐美妥司他的对比参照。

第一三共：凭借 ADC 平台（如优赫得）和表观遗传平台，成为全球肿瘤药物研发的创新高地。

泽美妥司他 (SHR2554)：国产 EZH2 抑制剂的代表，展现了中国在同赛道的研发速度。

       学术参考文献与权威数据
       

[1] The Lancet Oncology (2023). Valemetostat in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the VALENTINE-PTCL01 study.
[核心点评]：该研究奠定了伐美妥司他在 T 细胞淋巴瘤二线治疗中的标准地位。

[2] Blood. Dual inhibition of EZH1 and EZH2 by valemetostat (DS-3201) in ATL cells. [Academic Insight].
[视角]：[Academic Insight] 深度解析了为何双靶点阻断比单靶点更有效地根除 ATL 干细胞。