组蛋白甲基转移酶
组蛋白甲基转移酶（Histone Methyltransferases，简称HMTs）是一类催化组蛋白侧链赖氨酸（Lysine）或精氨酸（Arginine）残基发生甲基化修饰的酶。作为表观遗传学中的重要“写入者”（Writers），HMTs以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，通过调节染色质的紧密度及招募效应蛋白，动态调控基因的转录活性。在临床肿瘤学中，HMTs（如EZH2、DOT1L、KMT2A等）的异常表达或突变与血液系统肿瘤、实体瘤及神经发育障碍密切相关。目前，针对HMTs的小分子抑制剂已成为精准医疗领域极具前景的靶向治疗策略。
分子药理机制：甲基化的生化逻辑
HMTs通过高度精细的催化机制，决定了染色质的“开”与“关”：
- 赖氨酸甲基转移酶（KMTs）：大多数KMTs包含进化保守的SET结构域。它们能够对组蛋白H3或H4上的特定赖氨酸进行单、双或三甲基化。例如，EZH2通过催化H3K27me3诱导基因沉默，而MLL1通过催化H3K4me3促进基因转录。
- 精氨酸甲基转移酶（PRMTs）：催化精氨酸残基的对称或非对称甲基化，广泛参与信号转导、RNA代谢和转录调节。
- 代谢依赖性：HMTs活性高度依赖于细胞内SAM与SAH（S-腺苷同型半氨酸）的比例。这种机制将细胞的单碳代谢状态与表观遗传景观直接耦合。
核心HMTs成员与病理关联矩阵
| HMTs 成员 | 目标修饰位点 | 临床病理相关性 |
|---|---|---|
| EZH2 (KMT6A) | H3K27 | 弥漫性大B细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤、前列腺癌。 |
| DOT1L (KMT4) | H3K79 | MLL重排急性白血病。 |
| NSD2 (WHSC1) | H3K36 | 多发性骨髓瘤、Wolf-Hirschhorn综合征。 |
| PRMT5 | H3R8 / H4R3 | 胶质母细胞瘤、胰腺癌、MTAP缺失肿瘤。 |
诊疗策略：从表观抑制到精准重启
针对HMTs的靶向策略已从单一酶活性抑制向系统性表观重塑演进：
- 变构抑制剂应用：新型抑制剂不再仅仅竞争SAM结合位点，而是通过锁定酶的非活性构象提高选择性（如EED抑制剂间接抑制EZH2）。
- 合成致死策略：针对PRMT5的抑制在MTAP基因缺失的肿瘤中展现出极强的选择性杀伤效果，实现了“不限癌种”的精准打击。
- 免疫协同效应：通过抑制EZH2或G9a，可以上调肿瘤细胞表面的MHC分子和内源性逆转录病毒序列，从而增强T细胞识别，提升PD-1抑制剂的疗效。
- 降解剂 (PROTAC) 研发：利用PROTAC技术降解HMTs蛋白，相比于单纯活性抑制，能更有效地瓦解多蛋白复合物（如PRC2）的稳定性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D, Weinberg RA. (2011/2024 update). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery.[Academic Review]
[权威点评]：系统论述了表观遗传重塑（包括HMTs失调）作为肿瘤发生的关键驱动机制。
[2] Kano Y, et al. (2025). Histone methyltransferases as therapeutic targets: Advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery.
[核心价值]：提供了关于EZH1/2双重抑制剂及PRMT5抑制剂临床前沿数据的全面总结。