SAM
S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine，简称SAM或SAMe）是生物体内最重要的通用甲基供体。它由腺苷三磷酸（ATP）与甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）的催化下合成。SAM参与超过40种代谢反应，其核心功能是为DNA、RNA、蛋白质（尤其是组蛋白）及磷脂的甲基化提供甲基。在表观遗传学中，SAM的水平直接决定了组蛋白甲基转移酶（HMTs）和DNA甲基转移酶（DNMTs）的催化活性。因此，SAM不仅是单碳代谢的核心分子，更是连接细胞代谢状态与基因表达调控的关键信使。
分子药理机制：甲基化的生化逻辑
SAM作为活性甲基的载体，其核心药理机制通过甲硫氨酸循环实现：
- 甲基转移反应：在甲基转移酶的催化下，SAM分子中带正电荷的硫原子将其相连的甲基释放给底物。失去甲基后的SAM转化为S-腺苷同型半氨酸（SAH）。
- 反馈抑制效应：SAH是甲基转移酶的强效竞争性抑制剂。细胞内SAM/SAH比例被视为衡量细胞“甲基化势能”的金标准。比例下降通常会导致全基因组低甲基化。
- 表观遗传耦合：SAM的浓度波动直接影响组蛋白H3（如H3K27me3）和DNA启动子区的CpG岛甲基化状态，从而在代谢水平上控制肿瘤抑制基因或癌基因的表达。
SAM代谢异常与临床关联矩阵
| 病理领域 | SAM 代谢特征 | 临床意义与精准干预 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 | MAT1A表达下调导致SAM耗竭 | 诱发全基因组低甲基化，补充SAM可抑制早期肝癌进展。 |
| 抑郁症 | 神经递质甲基化效率降低 | SAM通过促进多巴胺和5-羟色胺合成发挥抗抑郁作用。 |
| 恶性淋巴瘤 | EZH2对SAM的高需求 | 靶向SAM结合口袋的药物（如他泽司他）展现高效临床获益。 |
诊疗策略：靶向单碳代谢网络
针对SAM代谢轴的临床应用涵盖了营养补充与精准靶向双重路径：
- 精准靶向抑制：许多新型组蛋白甲基转移酶抑制剂通过竞争性占据酶的SAM结合位点起效。这种策略在MLL重排白血病（靶向DOT1L）中取得了重要进展。
- 代谢脆弱性打击：部分肿瘤通过上调MAT2A来维持其高SAM需求。抑制MAT2A可特异性剥夺肿瘤细胞的甲基来源，引发严重的代谢应激。
- 联合叶酸治疗：在精准营养领域，维持血浆同型半氨酸低水平及充足的叶酸水平，有助于维持健康的SAM储备，预防DNA异常低甲基化引发的癌变。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu SC, Mato JM. (2012). S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiological Reviews.[Academic Review]
[权威点评]：该文献系统阐述了SAM在肝脏代谢及肿瘤预防中的核心支柱地位。
[2] Mato JM, et al. (2025 update). Methionine metabolism and methyl donor potential in the era of epigenetic therapy. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[核心价值]：提供了关于MAT2A抑制剂作为抗癌新药的最新临床前进展数据。