多激酶抑制剂
多激酶抑制剂（Multikinase Inhibitor, MKI）是一类能够同时抑制多个受体酪氨酸激酶（RTKs）及其下游信号通路的小分子靶向药物。与追求极致选择性的“单靶点抑制剂”（如 赛帕替尼）不同，MKI 的设计理念是“多管齐下”，通常以抗血管生成的 VEGFR 为核心靶点，兼顾抑制 MET、RET、FGFR、KIT 或 PDGFR 等驱动基因。这种“脏药物”（Dirty Drug，药理学术语，指靶点广泛）特性使其具有广谱的抗肿瘤活性，特别是在肝癌（HCC）、肾癌（RCC）和甲状腺癌中占据主导地位。然而，由于同时抑制了多个正常组织的生理信号，MKI 通常伴随着较高的脱靶毒性（如高血压、手足综合征）。
药理机制：地毯式轰炸
MKI 的核心竞争力在于其“多效性”（Polypharmacology）。它们不仅仅攻击癌细胞本身，更着重于破坏肿瘤赖以生存的微环境。
- 切断补给（抗血管）：
几乎所有的 MKI 都强效抑制 VEGFR（血管内皮生长因子受体）。肿瘤生长超过 2mm 需要新生血管提供养分，MKI 通过阻断 VEGF 通路，导致肿瘤血管退化，实现“饿死肿瘤”。 - 直接杀伤（抗增殖）：
不同的 MKI 兼具抑制其他驱动基因的能力。例如：
• 卡博替尼抑制 MET 和 RET。
• 仑伐替尼抑制 FGFR 和 RET。
这使得它们在某些特定驱动基因阳性的肿瘤中也能发挥直接的细胞毒作用。 - 调节微环境（免疫协同）：
研究发现，通过正常化肿瘤血管，MKI 可以改善肿瘤内部的缺氧状态，增加 CD8+ T 细胞的浸润，从而增强 PD-1/PD-L1 免疫治疗的疗效（例如“可乐组合”：仑伐替尼+帕博利珠单抗）。
药物家族：谁是“万金油”？
从“老药”到“神药”
MKI 家族庞大，不同药物的靶点谱（Kinase Profile）略有差异，决定了其适应症的不同。
| 药物名称 | 关键靶点组合 | 临床地位 |
|---|---|---|
| 仑伐替尼 (Lenvatinib) |
VEGFR + FGFR + RET |
肝癌一线王者（REFLECT研究）。 |
| 卡博替尼 (Cabozantinib) |
VEGFR + MET + RET |
被称为“万金油”。肾癌骨转移效果好。 |
| 安罗替尼 (Anlotinib) |
VEGFR + FGFR + c-Kit |
中国广谱抗癌药。肺癌三线、软组织肉瘤、小细胞肺癌等多个适应症。 |
| 凡德他尼 (Vandetanib) |
VEGFR + EGFR + RET |
老一代药物。主要用于甲状腺髓样癌。 |
副作用管理：VEGFR 的代价
由于强力抑制血管生成，MKI 带来了一系列特征性的不良反应，通常称为“类效应”（Class Effects）。
- 高血压 (Hypertension)：
最常见。因血管内皮一氧化氮生成减少导致血管收缩。需在用药期间严密监测血压。 - 手足皮肤反应 (HFSR)：
手掌和脚底出现红斑、硬结、脱皮和疼痛。索拉非尼、瑞戈非尼尤为明显。 - 蛋白尿 (Proteinuria)：
肾脏血管受损导致。严重时需停药。 - 腹泻与疲劳：
全身性反应，影响生活质量。
学术参考文献与权威点评
[1] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. (2018). Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[REFLECT 研究]：确立了仑伐替尼在晚期肝癌一线治疗中不劣于（甚至优于）索拉非尼的地位，是肝癌治疗十年来最大的突破。
[2] Choueiri TK, et al. (2021). Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021.
[免疫联合]：展示了 MKI（卡博替尼）与免疫检查点抑制剂（O药）联合使用的协同效应，成为肾癌一线治疗的新标准。
[3] Han B, Li K, Wang Q, et al. (2018). Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. 2018.
[ALTER 0303]：证实了国产原研药安罗替尼作为三线疗法能显著延长晚期 NSCLC 患者的生存期。