NUP214

NUP214（Nucleoporin 214），曾用名 CAN，是一个位于人类 9 号染色体（9q34）上的关键基因，编码核孔复合物（Nuclear Pore Complex, NPC）胞质侧丝状结构的主要成分。正常情况下，NUP214 蛋白富含苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复序列，充当分子“魔术贴”，介导蛋白质和 mRNA 在细胞核与细胞质之间的运输（特别是作为 CRM1/XPO1 的停泊位点）。在血液系统恶性肿瘤中，NUP214 是著名的“多配体易位基因”，它能与 DEK、SET、ABL1 等多个伙伴基因发生融合，导致急性髓系白血病 (AML) 或T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)。其中，t(6;9) 易位形成的 DEK-NUP214 是 AML 中预后不良的特异性标志。

NUP214

Nucleoporin 214 kDa (点击展开)

                   NUP214 在核孔复合物中的位置

核孔蛋白 / 白血病易位伙伴

基因符号	NUP214
曾用名/别名	CAN, D9S46E
染色体位置	9q34.13
蛋白功能	核质运输 (mRNA/蛋白)
关键结构域	FG 重复序列 (FG repeats)
主要融合	DEK-NUP214 (AML) NUP214-ABL1 (T-ALL) SET-NUP214 (T-ALL)
相关疾病	AML (预后差), T-ALL
靶向意义	依赖于融合伙伴 (如ABL1) 或核输出抑制剂 (Selinexor)

生物学功能：细胞核的守门员

NUP214 是核孔复合物（NPC）的重要组成部分，定位于 NPC 的胞质侧。它的功能就像细胞核进出口的“安检员”和“传送带”。

• FG 重复序列 (FG Repeats)：
  NUP214 的 C 端包含密集的苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复序列。这些疏水序列为核运输受体（如 CRM1/XPO1）提供了结合位点。CRM1 负责将携带核输出信号（NES）的蛋白质（如肿瘤抑制因子、转录因子）和 RNA 从细胞核运出到细胞质。NUP214 是这一过程中的最后一步“对接站”。
• mRNA 输出：
  除了蛋白运输，NUP214 还参与信使 RNA (mRNA) 向胞质的输出，影响基因表达的翻译环节。
• 致癌转化机制：
  在白血病中，NUP214 发生融合后，通常保留了 FG 重复序列。这些融合蛋白可能：
  1. 异常招募 CRM1 和 HOX 基因（如在 DEK-NUP214 中），导致 HOX 基因表达失调。
  2. 通过寡聚化结构域（如 Coiled-coil）激活伙伴激酶（如在 NUP214-ABL1 中）。

   NUP214 介导的 CRM1 核输出机制

临床景观：关键的融合亚型

t(6;9) 与 AML 的凶险关联

NUP214 相关的易位虽然发生率不高，但临床特征鲜明，通常预示着不良预后。

融合基因	染色体异常	临床特征与意义
DEK-NUP214	t(6;9)(p23;q34)	• AML (占 1-2%)。 • 特征：发病年龄轻（中位 23 岁），常伴嗜碱性粒细胞增多 (Basophilia)。 • 预后：极差（高危组）。常伴 FLT3-ITD 突变。化疗效果不佳，建议尽早行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)。
NUP214-ABL1	游离体扩增 (Episomal)	• T-ALL (占 6%)。 • 机制：NUP214 介导 ABL1 寡聚化激活。 • 治疗：对 ABL1抑制剂（伊马替尼、达沙替尼）敏感。
SET-NUP214	t(9;9) 或 del(9q)	• 见于急性未分化白血病 (AUL)、T-ALL、AML。 • 预后通常较差，化疗反应不一。

潜在的靶向策略

针对 NUP214 相关恶性肿瘤，除了传统的化疗和移植，新的靶向策略正在探索中。

• 核输出抑制剂 (XPO1 Inhibitors)：
  由于 NUP214 融合蛋白（特别是 DEK-NUP214）的功能依赖于与 CRM1 (XPO1) 的相互作用来扰乱核质运输，使用 XPO1 抑制剂（如 塞利尼索 / Selinexor）可能具有治疗潜力，目前在部分 AML 临床前模型中显示有效。
• 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)：
  对于 NUP214-ABL1 融合，TKI（如达沙替尼）是明确有效的靶向药物，应纳入联合治疗方案。
• FLT3 抑制剂：
  由于 DEK-NUP214 阳性 AML 患者中 FLT3-ITD 突变率极高（约 70%），联合使用 FLT3 抑制剂（如索拉非尼、米德斯丹）是改善预后的重要策略。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] von Lindern M, Fornerod M, van Baal S, et al. (1992). The translocation (6;9), associated with a specific subtype of acute myeloid leukemia, results in the fusion of two genes, dek and can... Molecular and Cellular Biology. 1992;12(4):1687-1697.
[历史发现]：首次鉴定了 t(6;9) 易位的分子基础，发现了 DEK 和 CAN (NUP214) 基因的融合，为该亚型 AML 的分子诊断奠定了基础。

[2] Graux C, Cools J, Melotte C, et al. (2004). Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. 2004;36(10):1084-1089.
[T-ALL突破]：发现了 NUP214-ABL1 融合及其独特的游离体扩增机制，并证明了其对 ABL 激酶抑制剂的敏感性，开辟了 T-ALL 靶向治疗的新路径。

[3] Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al. (2006). A retrospective study of the clinical significance of t(6;9) in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2006.
[临床特征]：大型回顾性研究，确立了 DEK-NUP214 阳性 AML 预后极差的临床特征，强调了异基因移植在该人群中的必要性。

           NUP214 · 知识图谱