NUP214
NUP214（Nucleoporin 214），曾用名 CAN，是一个编码核孔复合体（NPC）胞质侧丝状蛋白的关键基因。在正常生理状态下，NUP214 富含 FG 重复序列（苯丙氨酸-甘氨酸），负责调控大分子（如 mRNA、核糖体亚基）的核质运输。在血液肿瘤病理中，NUP214 是一个极其活跃的“多配体”融合伙伴，参与多种高危急性白血病的驱动机制。它既可以作为转录因子融合伙伴（如 DEK-NUP214 见于 t(6;9) AML），也可以作为激酶激活的支架（如 NUP214-ABL1 见于 T-ALL 和 Ph-like ALL）。特别是 NUP214-ABL1 融合常伴随特征性的染色体外DNA（Episome）扩增现象，导致激酶信号的超强激活，这是精准治疗的重要靶点。
分子机制：从核孔卫士到致癌驱动
NUP214 的致癌机制取决于其融合伙伴的功能类别。其蛋白结构中富含的 FG 重复序列（Phenylalanine-Glycine）和卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）是导致异常相互作用的基础。
- t(6;9) AML 中的 DEK-NUP214：
这是 NUP214 最经典的易位，约占 AML 的 1%。DEK（染色质重塑因子）与 NUP214 融合，虽然位于核膜孔，但该融合蛋白能异常激活 HOX基因（如 HOXA9/10）的转录，导致干细胞分化阻滞。此类患者常伴有 FLT3-ITD 突变。 - ALL 中的 NUP214-ABL1：
NUP214 的卷曲螺旋结构域介导了融合蛋白的寡聚化（Oligomerization），导致 ABL1 酪氨酸激酶结构域的持续自身磷酸化和激活。这种融合基因通常位于扩增的染色体外DNA（Episomes）上，导致细胞内融合基因拷贝数极高（可达数十个拷贝），驱动极强的增殖信号。
DEK-NUP214 与 NUP214-ABL1 致病机制对比
临床景观：不同融合，迥异预后
| 融合类型 | 典型疾病 | 临床特征 | 预后与治疗 |
|---|---|---|---|
| DEK-NUP214 t(6;9)(p23;q34) |
AML | 发病年龄轻，常伴全血细胞减少，骨髓嗜碱性粒细胞增多。常共伴 FLT3-ITD。 | 极差。常规化疗缓解率低，复发率高。推荐尽早进行 造血干细胞移植。 |
| NUP214-ABL1 Episomal Amp |
T-ALL B-ALL (Ph-like) |
在 T-ALL 中约占 6%，常见于 HOXA 过表达型。由于是 episomal 扩增，FISH 信号呈多点状聚集。 | 对 达沙替尼 等 TKI 高度敏感。联合化疗可改善预后。 |
| SET-NUP214 del(9)(q34.11) |
T-ALL | 主要通过 HOXA 基因失调驱动白血病发生。不涉及激酶激活。 | 对 TKI 不敏感。需按高危 T-ALL 方案化疗。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Graux C, Cools J, Melotte C, et al. (2004). Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. 2004;36(10):1084-1089.
[里程碑研究]：首次报道了 T-ALL 中 NUP214-ABL1 融合的存在形式（游离体扩增）及其对 TKI 的敏感性，揭示了 NUP214 在激酶激活中的独特支架作用。
[2] Sandhöfer N, Metzeler KH, Rothenberg M, et al. (2015). Dual roles of DEK-NUP214 fusion proteins in leukemia: Kinase activation and chromatin remodeling. Blood. 2015;126:100-100.
[机制解析]：深入探讨了 AML 中经典的 t(6;9) 易位产生的 DEK-NUP214 融合蛋白如何通过影响核转运和染色质结构来驱动白血病。
[3] Slover JD, Wickrema A. (2011). The role of NUP214 in leukemia. Expert Review of Hematology. 2011;4(5):549-557.
[综述]：系统总结了 NUP214 作为“混杂”融合伙伴在各类血液恶性肿瘤中的不同致病机制及临床意义。