ABL1抑制剂
ABL1抑制剂（ABL1 Tyrosine Kinase Inhibitors, ABL1-TKIs）是一类专门设计用于阻断 ABL1 及其融合蛋白（主要是 BCR-ABL1）酪氨酸激酶活性的靶向药物。这类药物的问世是现代肿瘤学的里程碑，将曾经致命的慢性粒细胞白血病 (CML) 转变为一种可控的慢性疾病。ABL1 抑制剂通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋（I/II 型抑制剂）或结合变构位点（STAMP 抑制剂），阻止底物磷酸化，从而阻断癌细胞的增殖信号并诱导凋亡。目前临床上已发展至第四代，涵盖了从“金标准”伊马替尼到能克服“关卡突变”T315I 的普纳替尼及变构抑制剂阿亚替尼的完整谱系。
迭代进化：从“魔弹”到“终结者”
ABL1 抑制剂的发展史就是人类对抗癌症耐药性的斗争史。每一代药物的出现都是为了解决上一代面临的疗效或耐药问题。
| 代次 | 代表药物 | 特征与优势 | 主要缺陷/风险 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 伊马替尼 (Gleevec) |
结合 ATP 口袋的非活性构象。CML 治疗的基石，安全性最好，价格最亲民。 | 对多数激酶区突变（如 T315I, E255K）耐药；无法获得极深缓解（DMR）的比例较高。 |
| 第二代 | 尼洛替尼 达沙替尼 |
效力比伊马替尼强 20-300 倍。能获得更快的 MMR 和 DMR，适用于一线或伊马替尼耐药者。 | 仍对 T315I 无效。 尼洛替尼：心血管风险； 达沙替尼：胸腔积液。 |
| 第三代 | 普纳替尼 奥雷巴替尼 |
泛 BCR-ABL 抑制剂。专门设计用于克服 T315I 突变。对多药耐药患者有效。 | 普纳替尼：极高的血栓/血管闭塞风险 (AOE)。 奥雷巴替尼：中国原研，安全性相对较优。 |
| 变构型 | 阿亚替尼 (Asciminib) |
STAMP 抑制剂。结合 ABL1 的肉豆蔻酰口袋（变构位点），不与 ATP 竞争。特异性极高，无脱靶毒性。 | 目前主要用于多线治疗失败（>2种TKI）的患者。 |
治疗目标：从生存到停药
随着 ABL1 抑制剂效力的提升，CML 的治疗目标已经升级。
- 分子学缓解 (Molecular Response)：
通过 qPCR 检测血液中 BCR-ABL1 转录本的水平（国际标准化 IS）。
• MMR (MR3.0)： BCR-ABL1 ≤ 0.1%。这是“安全港”，生存率与常人无异。
• DMR (MR4.0/4.5)： BCR-ABL1 ≤ 0.01% 或 0.0032%。深度分子学缓解是停药的前提。 - 无治疗缓解 (TFR)：
这是目前 CML 治疗的最高目标，即“功能性治愈”。对于长期维持 DMR 的患者，可以尝试在严密监测下停用 TKI。约 40-50% 的患者可以成功实现长期停药不复发。
CML 治疗里程碑：从血液学缓解到无治疗缓解
耐药与挑战：T315I
不可忽视的“守门员”突变
在 TKI 治疗失败的患者中，T315I 突变是最棘手的问题。它位于激酶的 ATP 结合口袋入口，如同一个“守门员”（Gatekeeper），通过空间位阻直接物理阻挡了一代和二代 TKI 的进入，导致绝对耐药。必须切换至三代 TKI（普纳替尼、奥雷巴替尼）或变构抑制剂（阿亚替尼）。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[历史开端]：IRIS 研究的早期报告。这篇论文标志着癌症靶向治疗时代的正式开启，证明了伊马替尼对 CML 的惊人疗效，是医学史上引用率最高的文献之一。
[2] Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. (2013). A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. New England Journal of Medicine. 2013;369(19):1783-1796.
[PACE 研究]：确立了普纳替尼作为针对 T315I 突变及多线耐药 CML 的唯一救命药物的地位，但也同时揭示了其严重的血栓栓塞风险，引发了后续对剂量的优化研究。
[3] Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood. 2021;138(21):2031-2041.
[ASCEMBL 研究]：证明了变构抑制剂阿亚替尼在后线治疗中的优越性，不仅疗效更好，而且因机制独特，副作用显著低于 ATP 竞争性抑制剂。
[4] Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. (2022). Olverembatinib (HQP1351), a novel third-generation BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor, in patients with tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myeloid leukemia... Journal of Hematology & Oncology. 2022.
[中国创新]：报道了中国原研三代药物奥雷巴替尼的临床数据，显示其对 T315I 突变患者具有卓越疗效且安全性可控，成为该领域的有力竞争者。