Trifluridine-tipiracil
曲氟尿苷替匹嘧啶（Trifluridine-tipiracil，研发代号：TAS-102，商品名：Lonsurf / 朗舒）是一种口服抗肿瘤核苷复方制剂，由 曲氟尿苷（FTD）和 替匹嘧啶（TPI）按 1:0.5 的摩尔比组成。作为细胞毒性化疗药物，其主要通过干扰 DNA 合成发挥作用。该药被批准用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF 或抗 EGFR 治疗的晚期 转移性结直肠癌（mCRC）患者，以及经治的晚期 转移性胃癌（mGC）。在 2026 年的临床共识中，曲氟尿苷替匹嘧啶联合 贝伐珠单抗 已成为结直肠癌三线治疗的首选标准方案。
分子机制：双重协同的 DNA 阻断
曲氟尿苷替匹嘧啶通过其两种核心成分的协同作用，克服了传统氟尿嘧啶类药物的药代动力学劣势：
- 曲氟尿苷 (FTD) 的毒性作用： FTD 是胸腺嘧啶核苷类似物。在细胞内经 胸苷激酶（TK）磷酸化后，一方面可直接嵌入肿瘤细胞的 DNA 链中，导致 DNA 功能障碍；另一方面可抑制 胸苷酸合成酶（TYMS），阻碍 DNA 的从头合成。
- 替匹嘧啶 (TPI) 的保护作用： FTD 极易被 胸苷磷酸化酶（TP）降解。TPI 作为 TP 的强效抑制剂，能有效阻止 FTD 在胃肠道和肝脏中的降解，从而维持血浆中 FTD 的有效浓度，使口服给药成为可能。
- 克服 5-FU 耐药： 相比于 5-FU 主要作用于 RNA，FTD 更侧重于插入 DNA。这种机制差异使得 TAS-102 在 5-氟尿嘧啶 耐药的肿瘤细胞中仍能维持活性。
临床景观：核心研究与生存获益矩阵
| 临床试验 | 适应症人群 | 主要获益数据 |
|---|---|---|
| RECOURSE 研究 | 晚期经治 结直肠癌 | OS: 7.1 vs 5.3月; 死亡风险降低 32%。 |
| TAGS 研究 | 晚期经治 胃癌 | OS: 5.7 vs 3.6月; 显著提高 DCR（44%）。 |
| SUNLIGHT 研究 | mCRC 三线联合 贝伐珠单抗 | OS: 10.8 vs 7.5月; 确定了联合方案的优效性。 |
治疗策略：安全性管理与给药规范
- 血液学毒性管理： 骨髓抑制 是最常见的剂量限制性毒性，尤其是 中性粒细胞减少。在每个周期开始前及第 15 天需进行全血细胞计数。必要时需延迟给药或使用 G-CSF。
- 胃肠道反应监测： 常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻及乏力。建议在餐后 1 小时内服用。
- 独特给药方案： 35 mg/m² 每日两次。每周期连续服药 5 天，休息 2 天；重复两周后休息 14 天。该方案旨在通过间歇期平衡药物效能与骨髓耐受。
- 联合治疗趋势： 随着 2026 年最新共识发布，TAS-102 + 贝伐珠单抗已替代单药方案，成为晚期结直肠癌三线治疗的常规标准。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mayer RJ, et al. (2015). Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. The New England Journal of Medicine. 2015;372:1909-1919.
[学术点评]：RECOURSE 研究确立了曲氟尿苷替匹嘧啶在晚期结直肠癌中的后线地位。
[2] Shitara K, et al. (2018). Trifluridine/tipiracil versus placebo in metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2018;19(11):1437-1448.
[学术点评]：该研究成功将 TAS-102 的适应症扩展至晚期难治性胃癌人群。
[3] Prager GW, et al. (2023). Trifluridine-tipiracil and Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. The New England Journal of Medicine. 2023;388:1657-1667.
[学术点评]：SUNLIGHT 研究数据推动了联合治疗成为全球多个临床指南（NCCN/ESMO）的首选推荐。