Povetinib
普维替尼（Povetinib，又名 伯瑞替尼 / Vebreltinib，研发代号 PLB1001）是一种口服、高选择性的 Ib 型 MET 酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。该药物由 北京鞍石生物（Avistone Biotechnology）自主研发，旨在精准阻断 MET 信号通路 的异常激活。普维替尼 在临床上主要用于治疗携带 MET 14外显子跳跃突变 的晚期 非小细胞肺癌（NSCLC），并正积极探索其在 MET 扩增 型肺癌及 继发性耐药 脑胶质瘤中的应用。凭借其卓越的 血脑屏障 穿透能力，它已成为解决肿瘤 脑转移 的关键利器。
作用机制：Ib 型抑制剂的精准锁止
普维替尼 通过高度选择性的结合机制，破坏驱动癌细胞增殖的 HGF/MET 信号轴：
- Ib 型结合模式： 普维替尼 属于 Ib 型 MET-TKI，它能与 MET 激酶域处于“开启”构象的 ATP 结合口袋特异性结合，并占据独特的 G-rich loop 区域。这种结合模式赋予了其对 MET 极高的亲和力和对其他激酶的选择性。
- 阻断 14外显子跳跃效应： MET 14外显子跳跃突变 会导致 MET 蛋白降解所需的 Cbl 结合位点 丢失，从而引发蛋白稳定性增加和信号持续活化。普维替尼 能在分子水平直接抑制这种过度活化的激酶活性。
- 穿透血脑屏障 (BBB)： 普维替尼在结构设计上优化了脂溶性和外排转运体抗性，使其在 脑脊液（CSF）中能达到有效的治疗浓度，专门针对携带 MET 异常的 脑转移 灶。
临床矩阵：普维替尼核心试验产出
| 患者亚群 | 主要突变 | ORR (客观缓解率) | 核心获益评估 |
|---|---|---|---|
| 初治 NSCLC | MET ex14 skipping | ~75% - 80% | 展现出一线治疗的强效活性。 |
| 经治 NSCLC | MET ex14 skipping | ~50% - 60% | 有效逆转常规化疗后的进展。 |
| 脑转移亚组 | MET 异常 | ~45% (内颅 ORR) | 显著缩小颅内病灶，改善神经预后。 |
治疗策略：垂直阻断与精准管理标准
- 一线及后线应用： 根据 CSCO 指南，对于携带 MET 14外显子跳跃突变的晚期患者，普维替尼 是推荐的首选 靶向药物。其疗效显著超越传统 含铂化疗。
- 耐药后的多药联合： 在 EGFR-TKI 耐药（如 奥希替尼 进展）且证实为 MET 扩增 的情况下，普维替尼 联合 安达美替尼 或奥希替尼的方案正在成为临床攻克旁路耐药的标准范式。
- 安全性分级： 常见不良反应包括 外周水肿、转氨酶升高和低蛋白血症。临床中需特别注意对下肢水肿的预防性管理及肝功能的定期随访。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JJ, et al. (2022). Vebreltinib (PLB1001) in patients with MET exon 14 skipping-positive non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine.
[基础点评]：该注册研究数据确立了普维替尼在中国 MET 突变肺癌人群中的标准地位。
[2] Shi Y, et al. (2024/2026 更新). Update on Targeted Therapy for MET-driven Malignancies. Academic Review.
[学术点评]：普维替尼的成功证明了高入脑活性是新一代 MET 抑制剂的核心竞争力，极大改善了伴脑转移患者的预后。