FGFR1 扩增
FGFR1 扩增（FGFR1 Amplification**）是指位于染色体 8p11.23 区域的 **FGFR1**（成纤维细胞生长因子受体 1）基因拷贝数异常增加的现象。作为一种强力的肿瘤驱动因素，基因扩增导致受体蛋白在细胞膜上高度过表达，触发配体依赖或非依赖性的信号传导亢进。这一变异在 **非小细胞肺癌**（尤其是 **肺鳞癌**）和 **HR+ 乳腺癌** 中具有显著的流行病学特征。虽然针对 FGFR 的多激酶抑制剂已在临床应用，但 **FGFR1 扩增** 的异质性及复杂的旁路激活仍是当前精准治疗面临的主要障碍。
致病机制：受体过表达引发的信号瀑布
FGFR1 扩增 的核心效应在于突破了正常细胞对 **成纤维细胞生长因子**（FGF）信号的严密调控：
- 配体感应阈值降低： 扩增导致的受体高密度分布使得肿瘤细胞对极低浓度的内源性 FGF（如 FGF2）产生超常反应。
- 自发二聚化： 在受体密度极高时，FGFR1 分子可在无配体情况下发生随机碰撞并形成 同源二聚体，从而启动持续性的跨膜信号。
- 通路重构： 激活的 FGFR1 强烈诱导下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 及 PLCγ 信号，不仅促进细胞周期运转，还增强了细胞在恶劣环境下的 抗凋亡 能力。
- 耐药逃逸旁路： 在肺癌治疗中，FGFR1 扩增常作为 EGFR 抑制剂 耐药的补偿机制出现。
临床矩阵：FGFR1 扩增在关键癌种中的分布
| 瘤种分类 | 扩增频率 (Approx.) | 诊断阈值 (FISH) | 临床意义 |
|---|---|---|---|
| 肺鳞癌 (SqCC) | 15% - 22% | FGFR1/CEN8 ≥ 2.0 | 最主要的候选靶向驱动因子。 |
| 乳腺癌 (Luminal B) | 10% - 15% | 拷贝数增加 > 6 | 介导 内分泌治疗 耐药，预后较差。 |
| 食管鳞癌 | ~10% | 基因簇状扩增 | 与疾病晚期及侵袭性正相关。 |
治疗策略与靶向挑战
- 多靶点激酶抑制剂： 早期应用的药物如 尼达尼布（Nintedanib）或 帕纳替尼（Ponatinib）具有抗 FGFR1 活性，但在肺鳞癌中的 ORR 仍有待提高。
- 高选择性 FGFR 抑制剂： 厄达替尼（Erdafitinib）和 佩米替尼（Pemigatinib）在 FGFR2/3 突变中表现卓越，但针对 FGFR1 扩增患者的疗效受 **肿瘤异质性** 影响较大。
- 联合治疗探索： 鉴于 FGFR1 与 CDK4/6 路的协同作用，在乳腺癌中，FGFR 抑制剂联合内分泌疗法及 CDK4/6 抑制剂是攻克耐药的关键方向。
- 预测性指标： 目前共识认为，单纯的基因拷贝数并非完美的预测指标，联合 FGFR1 mRNA 表达水平可能更好地筛选获益人群。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Weiss J, et al. (2010). Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Science Translational Medicine.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级发现确立了 FGFR1 扩增作为肺鳞癌重要治疗靶点的理论基础。
[2] Turner N, et al. (2010). FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Research.
[学术点评]：揭示了 FGFR1 在 HR+ 乳腺癌中导致治疗失败的关键角色，推动了后续联合疗法的发展。