FGFR1 扩增
FGFR1 扩增（FGFR1 Amplification）是指位于人类染色体 8p11.23 区域的 FGFR1 基因拷贝数出现病理性增加的现象。作为一种强力的癌症驱动因素，基因扩增会导致受体蛋白在细胞膜上极度过表达，进而触发配体依赖或非依赖性的信号传导亢进。这一变异在 非小细胞肺癌（尤其是 肺鳞癌）以及 HR 阳性 / HER2 阴性 乳腺癌中具有显著的临床意义。虽然针对 FGFR 家族的 靶向治疗 药物已在临床应用，但由于扩增子内部的 肿瘤异质性，该靶点的精准干预仍面临较大挑战。
分子机制：蛋白过表达驱动的持续增殖
FGFR1 扩增通过增加受体分子的空间密度，彻底改变了细胞的信号响应特征：
- 受体二聚化与激活：基因拷贝数增加直接导致细胞膜上 FGFR1 蛋白水平激增。受体密度过高会促发 自发二聚化，即使在缺乏 成纤维细胞生长因子（FGF）的情况下，也能持续维持磷酸化状态。
- 信号通路瀑布：活化的受体通过募集接头蛋白激活 RAS/MAPK 及 PI3K/AKT 通路。这些级联反应能够逃避正常的细胞周期检查点，诱导细胞发生不受控的 恶性增殖。
- 耐药逃逸机制：在肺腺癌中，FGFR1 扩增常作为 EGFR 抑制剂 耐药后的补偿旁路出现，帮助肿瘤细胞绕过被阻断的 EGFR 信号维持生存。
临床矩阵：不同瘤种中 FGFR1 扩增的分布与意义
| 临床瘤种 | 扩增频率估值 | 诊断阈值 (FISH) | 临床预后提示 |
|---|---|---|---|
| 肺鳞癌 (SqCC) | 15% - 20% | FGFR1/CEN8 ≥ 2.0 | 最主要的潜在驱动靶点，预示复发风险。 |
| 乳腺癌 (Luminal B) | 10% - 15% | 拷贝数增加 > 6 | 介导内分泌治疗耐药，预后较差。 |
| 食管鳞癌 | ~10% | 基因簇状扩增 | 与淋巴结转移及低生存率密切相关。 |
治疗策略：靶向干预现状与瓶颈
- 高选择性抑制剂尝试：目前已有 厄达替尼（Erdafitinib）和 佩米替尼（Pemigatinib）等泛 FGFR 抑制剂获批。尽管它们在 FGFR2/3 改变中表现极佳，但在针对 FGFR1 扩增的临床试验中，由于 拷贝数变异 的判断标准不一，疗效仍存异质性。
- 联合用药探索：为克服单一通路的代偿激活，临床正在研究 FGFR1 抑制剂 与 CDK4/6 抑制剂 或免疫检查点抑制剂的联合应用，旨在通过多维度的信号切断来提高缓解率。
- 诊断与患者筛选：目前的共识是，单纯依靠基因扩增倍数可能无法精准锁定获益人群。联合检测 FGFR1 mRNA 的表达水平或下游 FRS2 的磷酸化状态，可能成为未来筛选敏感患者的新策略。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Weiss J, et al. (2010). Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Science Translational Medicine.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究确立了 FGFR1 扩增作为肺鳞癌重要驱动靶点的基础。
[2] Turner N, et al. (2010). FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Research.
[学术点评]：[Academic Review] 该文献详述了 FGFR1 扩增如何通过干扰激素受体通路导致临床治疗失败。