PTEN 缺失
来自医学百科
223.160.139.59（讨论）2026年1月20日 (二) 16:11的版本 （建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面）
PTEN 缺失（PTEN Loss）是指由 PTEN 基因（第 10 号染色体同源丢失磷酸酶张力蛋白基因）发生纯合缺失、异型性丢失（LOH）或功能失活突变导致的病理状态。作为 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 最重要的负向调节因子，PTEN 通过将其脂质底物 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2，发挥强大的肿瘤抑制作用。PTEN 缺失 会导致通路持续性激活，驱动细胞的恶性转化、抗凋亡及对多种靶向药物（如 PI3Kα 抑制剂、EGFR 抑制剂）的 获得性耐药。
分子致病机制：脂质磷酸酶活性的丧失
PTEN 是调控胞内脂质水平的关键酶，其功能缺失通过以下逻辑驱动肿瘤：
- 脂质稳态倾覆： 在正常细胞中，PTEN 将 PIP3 去磷酸化为 PIP2。PTEN 缺失后，细胞膜上的 PIP3 极速堆积，导致 AKT 及其下游激酶的强制性募集与激活。
- 核质易位失衡： PTEN 还能进入细胞核调节 染色体稳定性。其缺失不仅促进胞质信号亢进，还增加了基因组的不稳定性。
- 免疫微环境重塑： 研究表明，PTEN 缺失常伴随肿瘤微环境中 Treg 细胞 的增加和 CD8+ T 细胞 浸润的减少，表现为典型的“冷肿瘤”特征。
临床矩阵：PTEN 缺失在不同瘤种中的发生率与影响
| 瘤种分类 | 缺失频率 (Approx.) | 典型机制 (Mechanism) | 临床影响 (Clinical Impact) |
|---|---|---|---|
| 前列腺癌 | ~40% (晚期) | 纯合丢失或基因组缺失。 | 预示疾病高度侵袭性，易向 CRPC 转化。 |
| 胶质母细胞瘤 | 30% - 40% | 10 号染色体 LOH。 | 生存期缩短，对抗 EGFR 治疗耐药。 |
| 子宫内膜癌 | ~50% | 失活突变与表观遗传下调。 | 早期驱动事件，常与 PIK3CA 突变共存。 |
| 三阴性乳腺癌 | 10% - 15% | 蛋白水平下调。 | 对 PARP 抑制剂 可能存在增敏。 |
治疗策略：针对“缺失”的精准干预
- PI3Kβ 依赖性： 研究发现，PTEN 缺失的肿瘤往往高度依赖 PI3Kβ 亚型而非 α 亚型。因此，PI3Kβ 选择性抑制剂（如 GSK2636771）正在成为此类患者的重要探索方向。
- 合成致死探索： PTEN 缺失可能导致 DNA 修复缺陷，临床正在探索 PARP 抑制剂 与 PI3K 抑制剂 联合应用，利用 合成致死 逻辑杀伤肿瘤。
- 克服耐药： 在 HER2+ 乳腺癌 或 EGFR+ 肺癌 中，PTEN 缺失常介导靶向药耐药。此时需通过联合下游 AKT 抑制剂（如 Capivasertib）来阻断信号。
- 免疫联合： 针对 PTEN 缺失造成的免疫冷环境，临床尝试通过 PI3K 抑制剂 与 PD-1 抑制剂 联合，以逆转免疫抑制并增强应答。
关键相关概念
Cowden 综合征：一种由胚系 PTEN 突变引起的常染色体显性遗传病，表现为多发性错构瘤及极高的癌症风险。
PIK3CA 突变：通路的“油门”过载，常与 PTEN 缺失这一“刹车”损坏协同作用。
PIP3：关键第二信使，PTEN 缺失导致其在细胞膜上异常堆积。
合成致死：利用肿瘤基因缺失造成的脆弱点，通过抑制另一条通路诱导细胞死亡的策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Song MS, et al. (2012). The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13(5):283-96.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献详尽阐述了 PTEN 作为脂质磷酸酶及核内调控分子的双重抑癌角色。
[2] Yehia L, et al. (2019). The clinical spectrum of PTEN mutations. Annual Review of Medicine. 70:203-219.
[学术点评]：详述了 PTEN 缺失在遗传性疾病及零星癌症中的临床意义与精准干预现状。