AKT 抑制剂
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AKT 抑制剂（AKT Inhibitors）是一类通过阻断 AKT 激酶（又称蛋白质激酶 B, PKB）活性来遏制肿瘤生长的靶向治疗药物。作为 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 的中央枢纽，AKT 调控着细胞的增殖、代谢及存活。AKT 抑制剂主要用于治疗携带通路基因改变（如 PIK3CA 突变、PTEN 缺失 或 AKT1 突变）的 乳腺癌 和 前列腺癌。随着 Capivasertib 的获批，该类药物已正式跨入精准临床应用阶段，成为克服 内分泌治疗 耐药的关键手段。
生化机制：多路径阻断与反馈管控
AKT 抑制剂的设计主要通过两种策略干扰激酶的功能：
- ATP 竞争性抑制：以 Capivasertib 为代表。这类抑制剂结合在 AKT 激酶结构域的 ATP 结合口袋中，通过阻止磷酸基团转移来切断下游 mTORC1 及 GSK3β 的活化。由于 AKT 三个亚型（AKT1/2/3）的口袋高度相似，此类药物多为泛 AKT 抑制剂。
- 变构抑制：此类药物结合在 PH 结构域 与激酶域的交界处，将 AKT 锁定在失活构象中，并阻止其向细胞膜转运，从而阻断由 PIP3 引导的膜募集活化。
- 反馈激活挑战：抑制 AKT 会解除对 胰岛素受体 信号的抑制，导致体内 胰岛素 水平代偿性升高，这可能重新激活上游的 PI3K。因此，临床常需采用间歇给药或联合用药方案。
临床矩阵：主要 AKT 抑制剂及关键临床研究
| 药物通用名 | 研发状态 | 核心临床获益指标 | 临床适应症定位 |
|---|---|---|---|
| Capivasertib (Truqap) | 已上市 (FDA/NMPA) | 联合 氟维司群 显著延长 PFS。 | HR+/HER2- 晚期乳腺癌。 |
| Ipatasertib | III 期临床 | 在 PTEN 缺失 患者中展现初步活性。 | 转移性 去势抵抗性前列腺癌。 |
| Uprosertib | 临床研究中 | 安全性及耐受性评估。 | 多种实体瘤联合化疗探索。 |
治疗策略：生物标志物驱动的联合应用
- 精准靶向通路改变：AKT 抑制剂的最佳获益人群是那些通过 伴随诊断 确认存在 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因改变的患者。在 CAPItello-291 研究中，通路改变组的风险下降比全人群更显著。
- 攻克内分泌耐药：在 HR+ 乳腺癌 治疗中，AKT 通路激活是导致 芳香化酶抑制剂 失效的核心机制。AKT 抑制剂联合 氟维司群 已成为此类二线治疗的新标准。
- 代谢毒性管理：由于 AKT 参与调节 瓦博格效应 和胰岛素响应，用药期间 高血糖 和腹泻是常见挑战。临床需密切监测空腹血糖，并预备 二甲双胍 等降糖干预。
关键相关概念
AKT1 E17K：AKT 分子中最具代表性的激活突变，增强了激酶的膜亲和力。
CAPItello-291：确立 AKT 抑制剂在乳腺癌中治疗地位的奠基性 III 期临床试验。
PTEN 缺失：导致通路“刹车失灵”的主要抑癌基因变异，是 AKT 抑制剂的重要预测指标。
内分泌敏感性：通过阻断 AKT 轴，可以重新使肿瘤对激素疗法产生响应。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner NC, et al. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级研究成功验证了 AKT 抑制在克服内分泌耐药中的临床价值。
[2] Hyman DM, et al. (2017). AKT Inhibition by Capivasertib in AKT1 E17K-Mutant Cancers. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：详述了针对特定 AKT1 突变进行精准打击的药理逻辑与早期临床反馈。