ICCA
肝内胆管癌 (iCCA) 是起源于二级胆管及其分支上皮细胞的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝脏恶性肿瘤。其生物学特性具有极强的 侵袭性，且早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期。与胞外胆管癌不同，iCCA 具有独特的 分子异质性，约 40%-50% 的患者携带可靶向的基因改变，其中以 FGFR2基因融合 和 IDH1突变 最具代表性。目前的治疗范式已由单纯的 GemCis方案（吉西他滨联合顺铂）进化为以 TOPAZ-1研究 为基础的免疫联合化疗，以及针对特定靶点的精准治疗方案。
发病机制：分子驱动与促纤维增生微环境
iCCA 的发生是一个多因素参与的复杂过程，其分子基础与 肿瘤微环境 的相互作用决定了其高度的恶性表型：
- FGFR2 结构重排： 在 iCCA 中，FGFR2 常发生易位形成融合蛋白（如 FGFR2-BICC1），导致激酶域持续性二聚化激活。这会激活下游的 MAPK 和 PI3K 通路，诱导细胞无限增殖。
- IDH1 代谢重编程： IDH1 R132 突变导致异柠檬酸转化为癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG)。2-HG 通过抑制 TET2 和组蛋白去甲基化酶，诱导广泛的基因组高甲基化，阻断胆管细胞的正常分化。
- 促纤维增生间质： iCCA 以丰富的间质成分为特征。活化的 癌相关成纤维细胞 (CAFs) 通过分泌多种生长因子，构建了一个高压、缺氧的物理屏障，不仅促进了 EMT转化，也阻碍了化疗药物的递送。
临床治疗标准与获益矩阵
| 治疗阶段 | 核心方案 | 关键证据 / 指标获益 |
|---|---|---|
| 一线标准 (1L) | 度伐利尤单抗 + 吉西他滨/顺铂 | TOPAZ-1研究：2年生存率从 10% 提升至 25%；确立免疫联合化疗地位。 |
| FGFR2 靶向治疗 | 培米替尼 / 福替替尼 | 针对经治失败的 FGFR2 融合患者，ORR 达 35%-40%；显著延长 PFS。 |
| IDH1 靶向治疗 | 艾伏尼布 (Ivosidenib) | ClarIDHy研究：将死亡风险降低 63%；标志着 iCCA 进入代谢靶向时代。 |
诊疗策略：多模态管理与分子序贯
肝内胆管癌 的现代诊疗强调“分子分型指导下的全周期管理”：
- 分子检测前置： 对于晚期 iCCA，应在启动一线治疗前进行 NGS 检测。除 FGFR2 和 IDH1 外，还应关注 BRAF V600E、MSI-H 以及 NTRK 融合，以锁定“长生存”获益人群。
- 局部联合全身： 针对局限性晚期患者，可采用 TACE 或 Y-90内放射治疗 进行局部减瘤，联合全身系统治疗（免疫+化疗）以争取 转化手术 机会。
- 免疫耐药探索： 对于 TOPAZ-1 方案进展后的患者，后续应根据分子图谱选择靶向药物。若无驱动突变，可考虑 双靶免疫方案（如 PD-1 联合 CTLA-4 抑制剂）或参加临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Oh DY, et al. (2022). Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. The Lancet Oncology.
[权威点评]：TOPAZ-1 研究的结果标志着胆道系统肿瘤正式跨入免疫治疗时代，显著改善了晚期 iCCA 患者的长期生存预期。
[2] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (FIGHT-202). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该项研究直接推动了首个 FGFR2 抑制剂的获批，确立了分子分型在胆管癌诊疗中的核心地位。