Tibsovo
Tibsovo（通用名为艾伏尼布 / Ivosidenib，研发代码为AG-120）是由 Agios 研发、施维雅 (Servier) 负责全球开发的一种首创、口服、选择性 突变型IDH1抑制剂。该药通过特异性结合并抑制 IDH1 突变蛋白，阻断癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的蓄积，从而逆转由 表观遗传 异常引起的细胞分化阻滞。Tibsovo 已被批准用于治疗携带 IDH1 突变的 急性髓系白血病 (AML) 及 肝内胆管癌 (iCCA)，标志着癌症治疗从直接细胞毒杀伤向 代谢调节 及 分化诱导 范式的重大转变。
分子机制：阻断癌代谢产物 2-HG 的生成
Tibsovo 的药理学机制在于纠正因 IDH1突变 导致的病理性代谢级联反应：
- 竞争性催化阻断： 正常的 IDH1 催化异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸 (α-KG)。然而，发生 R132 位点突变的 IDH1 获得了新功能，将 α-KG 进一步还原为癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG)。Tibsovo 通过特异性结合突变蛋白，抑制此异常催化过程。
- 逆转表观遗传高甲基化： 高水平的 2-HG 竞争性抑制 α-KG 依赖的 双加氧酶（如 TET2 和组蛋白去甲基化酶），导致 DNA 和组蛋白高度甲基化。Tibsovo 降低 2-HG 水平后，细胞恢复正常的表观遗传调控，从而解除 分化阻滞。
- 诱导髓系成熟： 在 AML 中，这种机制能使恶性原始细胞分化成熟为具有功能的成熟粒细胞，而非直接杀伤细胞。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称/编号 | 人群/方案 | 关键生存与缓解指标 |
|---|---|---|
| ClarIDHy | 经治失败的 IDH1 突变晚期 胆管癌。 | 显著延长 PFS (2.7 vs 1.4月)；死亡风险降低 63%。确立了 iCCA 的代谢靶向标准。 |
| AGILE | 一线初治 IDH1 突变 AML (联合阿扎胞苷)。 | 中位 OS 达 24个月 (对照组 7.9月)；完全缓解率 (CR) 显著提升。 |
| 安全性特征 | 汇总安全性队列。 | 观察到 分化综合征 (14%) 及 QTc间期延长；需严格临床监测。 |
诊疗策略：从分子筛查到毒性预警管理
Tibsovo 的临床应用强调“检测先行与多学科风险管控”：
- 分子准入标准： 启动治疗前必须通过 NGS 或 PCR 证实携带 IDH1 R132 突变（包括 R132H/C/L/S/G）。这是药物获益的唯一先决条件。
- 分化综合征 (DS) 防控： 在治疗 AML 过程中，细胞快速分化释放细胞因子可引发致命的 分化综合征。若患者出现呼吸困难、发热、体重增加，应立即启动高剂量 地塞米松 治疗并视情况停药。
- 心电监测要求： 该药具有引发 QTc延长 的风险。治疗开始后的前三周应每周监测 心电图，并避免与强效 CYP3A4抑制剂 联用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy). The Lancet Oncology.
[权威点评]：ClarIDHy 研究证实了代谢靶向在实体瘤中的可行性，极大改写了胆管癌的二线治疗指南。
[2] Montesinos P, et al. (2022). Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AGILE). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该项三期研究确立了艾伏尼布联合化疗在初治 AML 患者中的生存优势，奠定了其代谢一线基石地位。