Pemazyre
Pemazyre（通用名为**培米替尼** / **Pemigatinib**，中国商品名为**达伯坦**）是由**Incyte**公司研发、**信达生物**协作引进的一种强效、口服、高选择性FGFR1/2/3抑制剂。作为全球首个获批用于治疗携带FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）的靶向药物，Pemazyre通过特异性结合激酶域，阻断异常活化的成纤维细胞生长因子受体信号。临床研究**FIGHT-202**证实了其在化疗进展后的显著客观缓解率，开启了胆道系统肿瘤的精准治疗时代，并确立了以血清磷监测为核心的创新药理管理范式。
分子机制：选择性阻断 FGFR 通路信号级联
Pemazyre 通过对成纤维细胞生长因子受体激酶域的精准竞争，实现了对肿瘤核心驱动信号的截断：
- 激酶催化活性抑制： 培米替尼以 ATP 竞争性方式结合 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3。其对 FGFR 家族的选择性显著优于对 VEGFR 等其他激酶，从而降低了脱靶血管毒性。
- 针对 FGFR2 融合/重排： 在胆管癌中，由基因易位产生的 FGFR2-BICC1 等融合蛋白会导致受体持续二聚化激活。Pemazyre 能强效逆转这种病理性活化，下调下游 MAPK 和 PI3K/AKT 信号。
- 细胞周期阻滞： 通过抑制信号传导，诱导肿瘤细胞发生 G1/S 期停滞，并最终触发 细胞凋亡。
核心临床研究：FIGHT-202 数据矩阵
| 试验人群分类 | 基因改变特征 | 客观缓解率 (ORR) |
|---|---|---|
| 队列 A | FGFR2融合或重排 (n=107)。 | 35.5% (95% CI: 26.5-45.4)；中位缓解时间达 9.1月。 |
| 队列 B | FGFR 其他基因突变。 | 应答有限，中位 PFS 较短，强调了分子筛选的精准性。 |
| 安全性随访 | 长期给药全人群。 | 常见 3 级副反应为 高磷血症 (12%)，可通过减量或降磷药有效控制。 |
诊疗策略：基于“血磷驱动”的精准化管理
- 分子准入标准： 仅推荐用于通过 NGS、FISH 或 RT-PCR 确认携带 FGFR2 融合/重排的患者。
- 血磷调量法则： 由于 FGFR 抑制导致肾脏磷排泄减少，高磷血症 被视为靶向生效的信号。临床需根据血磷浓度（阈值 7.0-10.0 mg/dL）动态调整降磷药物（如 碳酸司维拉姆）及 Pemazyre 剂量。
- 眼科安全性屏障： 治疗前及治疗期间需常规行 光学相干断层扫描 (OCT)。一旦发生 中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSR)，应立即停药直至视力恢复或病变消失。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (FIGHT-202): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了 Pemazyre 在胆管癌精准治疗中的奠基石地位，首次证明了 FGFR 靶向药在该癌种中的显著获益。
[2] Goyal L, et al. (2023). Pemigatinib for the treatment of patients with cholangiocarcinoma. Therapeutic Advances in Medical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：综述详尽阐述了 Pemigatinib 在真实世界中的安全性管理及对二线及以上患者的临床价值。