MetMAb
MetMAb（通用名：奥那妥单抗 / Onartuzumab，研发代码 PRO143966）是一种由 罗氏（Roche/Genentech）开发的具有独创性结构的 单价（Monovalent）人源化 单克隆抗体。该药物专门靶向 c-MET（肝细胞生长因子受体），通过独特的“单臂”设计物理性阻断 HGF（肝细胞生长因子）与受体的结合。MetMAb 的设计初衷是为了克服传统二价抗体导致的受体 二聚化 激动风险。尽管其在针对 MET 高表达的 非小细胞肺癌（NSCLC）的早期临床研究中表现亮眼，但因其在 III 期临床试验 MetLung 中的失利，该药物目前主要作为 抗体工程 和 MET 通路 研究的里程碑案例。
分子机制：单价设计的生物学初衷
MetMAb 的药理学逻辑基于对 受体酪氨酸激酶（RTK）二聚化激活机制的规避：
- 阻断 HGF 结合： 该抗体特异性结合 c-MET 胞外结构域的 Sema 结构域，这一区域正是 HGF 配体的结合位点。通过空间占位，它能有效阻止 HGF 介导的受体激活。
- 单价结构的优势： 传统的 二价 抗体（由两条重链和两条轻链组成）可能会通过交联两个 MET 受体诱导受体 二聚化，从而产生微弱的激动活性（Agonism）。MetMAb 采用 单臂（One-armed）结构，确保一个抗体只能结合一个受体，彻底杜绝了这种非预期的信号激活。
- 通路下调： 成功阻断后，肿瘤细胞内 MAPK、PI3K/AKT 以及 STAT3 等核心存活和迁移信号通路被关闭，抑制 上皮-间质转化（EMT）。
临床图谱：从希望到反思的 MetLung 历程
| 研究阶段 | 核心发现 (Key Findings) | 对临床的启示 |
|---|---|---|
| Phase II 研究 | 在 MET IHC 强阳性的人群中，联合 厄洛替尼 显著延长了 PFS 和 OS。 | 确定了 MET 蛋白 高表达作为潜在标志物的地位。 |
| Phase III (MetLung) | 宣告失败。在更大规模的强阳性患者中未能重现生存获益。 | 揭示了 IHC 表达水平与 MET 驱动 属性之间的非绝对关联。 |
治疗策略思考：MET 靶向药的研发转型
- 标志物的精细化： MetMAb 的案例促使临床意识到，简单的 蛋白质表达 不足以界定 MET 通路 的成瘾性。现代研究更多聚焦于 MET 14外显子跳跃 或高水平的 基因扩增。
- 从小分子 TKI 到 ADC： 随着单纯信号阻断型抗体研究的减速，针对 MET 的 抗体偶联药物（ADC）如 Telisotuzumab Vedotin 正在展现更强的杀伤潜力。
- 联合用药是趋势： MetMAb 失败后的 MET 抑制策略更倾向于与 EGFR-TKI（如 奥希替尼）联合应用，以应对 旁路激活 导致的耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Spigel DR, et al. (2013). Final Efficacy Results From the Randomized Phase II Study of Onartuzumab Plus Erlotinib in Advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(32):4105-14.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。该研究最初显示的生存翻倍获益曾引发行业对 MET 靶点的极大期待。
[2] Spigel DR, et al. (2017). Onartuzumab plus Erlotinib versus Erlotinib in MET-positive NSCLC: Final Results from the Phase III MetLung Study. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(4):412-420.
[学术点评]：总结了 MetMAb 的失败教训，强调了仅凭 IHC 筛选生物标志物的局限性，是精准医疗领域的必读反思教材。