BRCA
BRCA（BReast CAncer gene）是一组关键的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。它们编码的蛋白质在维持细胞基因组稳定性中发挥核心作用，特别是在DNA双链断裂（DSBs）的同源重组修复（HRR）通路中。当BRCA基因发生致病性突变（包括遗传性的胚系突变和后天获得的体细胞突变）时，细胞修复DNA损伤的能力显著受损，导致基因组不稳定并大幅增加患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌的风险。在现代医学中，BRCA状态不仅是重要的风险评估指标，更是指导PARP抑制剂（如奥拉帕利）临床应用的核心伴随诊断标志物。
分子机制：守护基因组的“维修工程师”
BRCA蛋白在复杂的DNA修复网络中承担支架与调节功能，其失效是癌症发生的驱动性事件：
- 同源重组修复（HRR）：当DNA发生双链断裂时，BRCA1负责识别损伤信号并募集修复因子，BRCA2则直接引导RAD51蛋白结合单链DNA，利用姐妹染色单体作为模板进行无误差修复。
- 细胞周期检查点控制：BRCA1参与调节 S期 和 G2/M期 检查点，确保受损的DNA在进入下一次细胞分裂前得到妥善修复。
- 合成致死逻辑：在BRCA缺陷的肿瘤细胞中，由于HRR通路丧失，细胞高度依赖PARP酶介导的单链修复。通过PARP抑制剂封锁这最后一项修复手段，会导致DNA损伤累积至不可承受的程度，诱发肿瘤细胞选择性凋亡。
临床相关性矩阵：癌症风险与精准治疗
| 受累癌症类型 | BRCA突变率特征 | 临床干预价值 |
|---|---|---|
| 卵巢癌 | 约 15%-25% (gBRCA/sBRCA) | 决定是否使用奥拉帕利或尼拉帕利进行一线维持治疗。 |
| 遗传性乳腺癌 | 三阴性乳腺癌(TNBC)中比例较高 | 指导手术方式选择（预防性切除）及靶向药物应用。 |
| 前列腺癌 | 约 10%-12% (mCRPC) | BRCA2 突变预示着更强的侵袭性及对 PARP 抑制剂的高敏感度。 |
| 胰腺癌 | 约 5%-7% (gBRCA) | 一线含铂化疗缓解后的维持治疗关键指标。 |
诊疗策略：从筛查到干预的全程路径
BRCA状态的检测已深度融入多种实体瘤的诊疗共识：
- 检测时机：对于所有非黏液性上皮性卵巢癌，确诊时应即刻进行 gBRCA 和 sBRCA 检测；晚期乳腺癌及前列腺癌推荐尽早明确 BRCA 状态。
- 预防性干预：对于携带 gBRCA1/2 致病变异的高危人群，可考虑预防性乳腺切除术或输卵管-卵巢切除术（RRSO），可降低约 90% 以上的相关癌症风险。
- 耐药管理：针对 PARP抑制剂 治疗后出现的 BRCA回复突变（Reversion mutation），临床需通过液体活检监测耐药克隆的演变。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lord CJ, Ashworth A. (2016). The DNA damage response and cancer therapy. Nature. 536(7616):285-294.[Academic Review]
[权威点评]：系统性阐述了 BRCA 在 DNA 损伤响应中的核心地位及合成致死疗法的生物学基础。
[2] NCCN Guidelines. (2026 update). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. NCCN.
[核心价值]：提供了最新的 BRCA 突变人群风险分层、监测频率及手术干预的权威指导。