A166
A166 是一种基于 杜卡霉素 衍生物载荷开发的新型抗 HER2 抗体偶联药物（ADC）。它由经序列优化的抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的 蛋白酶剪切 接头，与强效 DNA 烷化剂 Duo-5（毒性载荷）定点偶联而成。与常见的微管抑制剂或拓扑异构酶抑制剂 ADC 不同，A166 通过破坏 DNA 结构发挥杀伤作用。该药物目前已向 NMPA 提交上市申请，主要用于治疗经治的 HER2 阳性 晚期 乳腺癌。在临床研究中，它展现出极高的客观缓解率，尤其在多线耐药患者中显示了显著的挽救治疗价值。
药理机制：DNA 烷化与高效内吞
A166 通过其独特的毒性载荷设计，在耐药性乳腺癌中开辟了差异化的治疗通路：
- 受体介导的内吞：抗体部分高度亲和肿瘤表面的 HER2 受体，结合后迅速诱导细胞 内吞作用。进入溶酶体后，在溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶 B）的作用下，接头发生断裂，释放出活性载荷。
- DNA 烷化作用：释放的 Duo-5 是一种强效的杜卡霉素衍生物。它能特异性地结合 DNA 小沟（Minor Groove）并进行烷化反应。这种损伤具有极强的不可逆性，能有效克服因 拓扑异构酶 表达下调导致的 DS-8201 耐药问题。
- 旁路杀伤效应（Bystander Effect）：A166 在设计中具有适度的膜通透性，使其在杀伤高表达 HER2 细胞的同时，能渗透至相邻的 HER2 低表达 细胞中，扩大打击范围。
临床评价矩阵：关键研究数据
| 研究阶段 | 目标人群 | 关键数据（ORR/PFS） |
|---|---|---|
| 临床 I/II 期 (BC) | 既往接受过 曲妥珠单抗 和 T-DM1 治疗的 HER2+ 晚期乳腺癌。 | 客观缓解率 (ORR) 达 70% 左右（在 4.8 mg/kg 剂量组）。 |
| 确认性研究 | 针对多线经治的 HER2 阳性乳腺癌。 | 中位 PFS 数据表现稳健，已成为国产 ADC 申报上市的先锋管线。 |
| 安全性特征 | 主要不良事件包括 角膜上皮病变（杜卡霉素类载荷的特征性毒性）和转氨酶升高，通常可控且可逆。 |
诊疗策略：眼部管理与疗效最大化
应用 A166 进行精准治疗时，临床实践中需特别关注其独特的安全性谱系：
- 眼科监测前置：鉴于 眼部毒性（如视力模糊、干眼症）是 A166 的常见副作用，推荐在用药前及每个周期进行 裂隙灯检查。临床管理中常联用人工泪液或短期皮质类固醇滴眼液。
- 剂量滴定策略：A166 具有较窄的治疗窗，临床需根据患者的耐受情况在 4.8 mg/kg 至 6.0 mg/kg 之间进行精准滴定，以平衡 缩瘤效能 与不良反应。
- 针对耐药后的选择：在 T-DXd 或 吡罗替尼 耐药后，A166 作为一种非微管/非拓扑异构酶靶向的 ADC，提供了重要的 后线挽救 选项。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhang J, et al. (2023). A166, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic solid tumors: A phase I, dose-escalation and expansion study. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究确立了 A166 在多线经治晚期乳腺癌中的强效客观缓解率，尤其是对脑转移患者的潜在获益。
[2] Xu B, et al. (2024). Update on the landscape of anti-HER2 ADCs in China: From mechanism to clinical practice. Cancer Cell Review.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 A166 如何通过 DNA 烷化机制规避传统 ADC 载荷的交叉耐药，填补了后线治疗空白。