ARX788
ARX788 是一种基于 非天然氨基酸 定点偶联技术开发的新一代抗 HER2 抗体偶联药物（ADC）。它由一种高度优化的抗 HER2 单克隆抗体与强效微管抑制剂 AS269（一种单甲基奥利斯塔汀 F 衍生物）通过稳定的不可剪切接头偶联而成。与传统随机偶联 ADC 相比，ARX788 具有极高的 药物抗体比（DAR）均一性和卓越的血清稳定性。目前，该药物已被 FDA 授予针对 晚期乳腺癌 的 快速通道认定，并在 胃癌 等 HER2 高表达实体瘤中展现出显著的临床获益及优异的安全性。
药理机制：精准定点偶联与微管抑制
ARX788 结合了先进的合成生物学与抗体工程，其作用机制具有以下显著特点：
- 非天然氨基酸偶联：通过在单克隆抗体的特定位置插入 对乙酰苯丙氨酸（pAcF），接头与载荷能够在该特定位点形成高度稳定的 肟键。这种技术确保了 DAR 精确维持在 2，避免了随机偶联导致的药物代谢不均及系统毒性。
- 不可剪切接头稳定性：ARX788 采用了极其稳定的接头，在血液循环中不易降解，从而减少了 游离载荷 释放引起的非靶向毒性（如中性粒细胞减少）。
- 胞内载荷释放：药物结合 HER2 受体后经 内吞作用 进入溶酶体，在溶酶体蛋白酶作用下，抗体骨架被降解，释放出活性载荷 AS269。AS269 强烈抑制 微管蛋白 聚合，导致细胞周期阻滞于 G2/M 期并诱导 凋亡。
临床进展：ACE 系列研究矩阵
| 研究代号 | 目标人群 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| ACE-Breast-01 | 既往接受过多线治疗的 HER2 阳性乳腺癌。 | 客观缓解率 (ORR) 达 65% 以上，显示了极强的二线及后线挽救治疗潜力。 |
| ACE-Breast-02 | HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌。 | III 期头对头对比拉帕替尼/卡培他滨，显著延长 PFS，推动了其中国上市进程。 |
| ACE-Gastric-02 | HER2 阳性胃癌 / 胃食管结合部癌。 | 二线及以后治疗中展现出优异的疾病控制率，ORR 约为 37.9%。 |
诊疗策略：不良反应管理与患者分层
ARX788 的临床应用强调对特定靶向毒性的早期预防与精准管理：
- 眼部毒性监测：与许多微管抑制剂 ADC 类似，ARX788 可能引起 角膜病变 或干眼症。建议用药期间定期进行眼科检查，必要时使用预防性人工泪液或调整剂量。
- 间质性肺病 (ILD) 预警：虽然 ILD 发生率低于某些同类 ADC（如 DS-8201），但仍需警惕。患者如出现呼吸困难或干咳，应立即进行 CT 检查 并考虑激素治疗。
- 患者筛选依据：除了标准的 IHC 3+ 或 FISH 阳性外，ARX788 在 HER2 低表达（IHC 1+ 或 2+）患者中亦有探索，旨在通过高稳定性的载荷释放机制扩大受益人群。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhang J, et al. (2022). Safety and antitumour activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer: a phase 1 study. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究确立了 ARX788 在中国晚期乳腺癌患者中的高效性及良好的安全性特征。
[2] Skidmore L, et al. (2020). ARX788, a Site-specific Anti-HER2 ADC, Demonstrates Potent and Selective Activity in HER2-low and T-DM1–resistant Tumors. Molecular Cancer Therapeutics.[Academic Review]
[学术点评]：总结了定点偶联技术如何通过极佳的血清稳定性克服传统 ADC 的耐药难题。