AB-218
AB-218 是一种由 应世生物 开发的新型、强效且具有高度选择性的口服 PARP7 抑制剂。作为一种 同类首创（First-in-class）潜力药物，它不同于传统的 PARP1/2 抑制剂（如奥拉帕利），其核心机制在于阻断肿瘤细胞利用 PARP7 介导的免疫逃逸。AB-218 通过激活细胞内 cGAS-STING 通路 诱导 I 型干扰素 的表达，从而增强免疫系统对肿瘤的识别与杀伤。目前，该药物正处于临床早期研究阶段，旨在为治疗 晚期实体瘤（如乳腺癌、肺癌等）提供一种全新的免疫调节方案。
分子机制：从转录调节到免疫激活
AB-218 的抗肿瘤活性核心在于逆转肿瘤对宿主免疫监视的压制。PARP7 不同于参与 DNA 修复的其他 PARP 家族成员，其主要扮演转录调节因子的角色：
- 干扰素应答解除抑制：PARP7 在肿瘤细胞中常过度表达，通过单 ADP 核糖基化修饰特定靶标，抑制 TBK1 等关键蛋白，从而阻断 I 型干扰素 信号。AB-218 通过抑制 PARP7 活性，恢复了干扰素的自主分泌。
- cGAS-STING 通路激活：AB-218 能够触发 cGAS-STING 通路。这一通路的激活使肿瘤细胞呈现出类似病毒感染的状态，募集大量 CD8+ T细胞 进入肿瘤组织，实现从“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。
- 直接抑癌与免疫增敏：除了重塑 肿瘤微环境（TME），AB-218 在某些特定肿瘤中也表现出直接的细胞周期阻滞作用，并能显著增强肿瘤对 PD-1 抑制剂 的敏感性。
临床评价矩阵：免疫协同潜力评估
| 研究重点 | 目标群体 | 预期发现/进展 |
|---|---|---|
| 安全性与 PK | 既往多线治疗失败的晚期癌症患者。 | 初步研究重点关注口服吸收效率及 细胞因子 释放动态。 |
| 免疫标志物诱导 | 实体瘤核心活检标本。 | 观察 CXCL10 及干扰素相关基因集（ISG）的表达上调。 |
| 联合增效性 | IO 经治后进展的人群。 | 探索能否通过 AB-218 重新恢复对 免疫检查点抑制剂 的响应。 |
诊疗策略：从 DNA 修复向免疫代谢跨越
AB-218 的开发标志着 PARP 抑制剂领域从“单一合成致死”转向“免疫代谢重编程”：
- 靶点差异化：由于其不影响 DNA 修复的核心酶（PARP1），AB-218 理论上具有更低的 血液学毒性，更适合作为免疫联合治疗的“底色药物”。
- 精准亚型筛选：临床研究显示 AHR 信号通路 活跃的肿瘤可能对 PARP7 抑制更为敏感，这为后续的 伴随诊断 开发提供了依据。
- 克服 IO 耐药：对于 PD-1 难治性肺癌或三阴性乳腺癌，AB-218 提供的先天免疫激活路径提供了一种不依赖于突变负荷的治疗选择。
关键相关概念
- PARP7：一种由 AHR 调控的单 ADP 核糖转移酶，是控制干扰素应答的“分子阀门”。
- cGAS-STING：细胞内感知异位 DNA 并触发免疫反应的关键通路。
- RBN-2397：全球范围内首个进入临床的 PARP7 抑制剂标杆，与 AB-218 具有相似机制。
- 应世生物：聚焦肿瘤耐药与免疫微环境治理的中国新药研发企业。
学术参考文献与权威点评
[1] Gozgit JM, et al. (2021). PARP7 is a therapeutic target that inhibits tumor growth by promoting anti-tumor immunity. Cancer Cell (related research on PARP7 inhibition).
[权威点评]：该研究奠定了 PARP7 抑制剂通过诱导干扰素信号重塑免疫微环境的科学基础。
[2] Applied Pharma Clinical Reports. (2025). Preclinical and Phase I progress of AB-218, a novel selective PARP7 inhibitor. ESMO Congress 2024 (related abstract).[Academic Review]
[学术点评]：总结了该药物在口服吸收特征及对 ISG 基因簇诱导强度的差异化优势。