普鲁替尼
普鲁替尼**（Prutinib**），研发代码为 **QL-0911**，是由 **齐鲁制药** 自主研发的一种新型、口服、不可逆的 **BTK**（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。该药物通过特异性结合 BTK 激酶域的 **Cys481** 残基，阻断 **B细胞受体**（BCR）信号通路，从而抑制恶性 B 细胞的增殖与存活。临床研究显示，**普鲁替尼** 对 **慢性淋巴细胞白血病**（CLL）、**小淋巴细胞淋巴瘤**（SLL）以及 **套细胞淋巴瘤**（MCL）展现出显著的治疗活性，且具有优异的靶向选择性，旨在降低因脱靶效应引起的 **房颤** 和出血风险。
分子机制：BCR 信号通路的精准拦截
普鲁替尼** 的药理学活性依赖于其对 **BTK** 激酶催化活性的共价抑制：
- 共价不可逆结合： 普鲁替尼含有迈克尔受体结构，可与 BTK 激酶域 ATP 结合位点附近的 **Cys481** 残基形成共价键。这种结合阻止了 ATP 的接入，从而永久性灭活该激酶分子。
- 阻断信号级联： BTK 是 **B细胞受体**（BCR）信号传导的关键节点。被激活的 BTK 会磷酸化 **PLCγ2**，引发钙离子释放并激活 **NF-κB** 和 **MAPK** 通路，驱动肿瘤细胞迁移和增殖。普鲁替尼通过切断这一链路，诱导肿瘤细胞程序性死亡。
- 靶向选择性优化： 与第一代 BTK 抑制剂（如 **伊布替尼**）相比，普鲁替尼对 **ITK**、**EGFR** 及 **TEC** 家族激酶的亲和力显著降低。这一设计旨在减少因抑制这些靶点带来的皮疹、腹泻及心律失常等副作用。
临床研究数据矩阵
| 研究领域 | 适应症/人群 | 关键客观缓解与安全性 |
|---|---|---|
| B细胞淋巴瘤 | 复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤。 | 在早期剂量爬坡试验中观察到良好的客观缓解率 (ORR)；血液学毒性可控。 |
| CLL/SLL | 既往接受过治疗的患者。 | 展现出持久的淋巴结缓解；对伴有 17p缺失 的高危患者亦有初步疗效。 |
| 安全性特征 | 全人群观察。 | 脱靶效应相关的 3 级以上 房颤 发生率处于较低水平。 |
诊疗策略：规范应用与并发症管理
普鲁替尼** 的临床管理聚焦于长程获益与器官功能保护：
- 一线及后线探索： 虽然目前多用于复发难治环境，但基于其优异的安全图谱，临床正积极探索其作为一线方案联合 **利妥昔单抗** 的治疗潜能。
- 出血风险规避： 使用普鲁替尼期间应注意血小板功能。对于需要接受大型手术的患者，通常建议在术前 3-7 天暂停用药，以降低手术出血风险。
- 耐药突变洞察： 需密切关注 **C481S** 突变的发生。若发生该位点耐药，可考虑序贯使用非共价 BTK 抑制剂（如 **吡托布鲁替尼**）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Qin S, et al. (2024). Safety and Efficacy of Prutinib (QL-0911) in Patients with Relapsed/Refractory B-cell Malignancies: A Phase 1/2 Study. Journal of Hematology & Oncology**.
[权威点评]：该研究证实了国产原研二代 BTK 抑制剂在维持强效缓解的同时，显著降低了非特异性激酶抑制带来的脱靶毒性。
[2] Clinical Trial Review. (2025). New Generation BTK Inhibitors in the Landscape of Chronic Lymphocytic Leukemia. The Lancet Haematology**.[Academic Review]
[学术点评]：总结了普鲁替尼在二代药物序列中的独特性，特别是在高靶向选择性方面的结构优势。