Loncastuximab tesirine
朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine），商品名为 Zynlonta，研发代码为 ADCT-402，是由 ADC Therapeutics 研发的一种靶向 CD19 的首创 抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化抗 CD19 单克隆抗体通过蛋白酶可切割接头与 吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体细胞毒性载荷偶联而成。朗妥昔单抗 主要用于治疗接受过两线或多线系统治疗的 复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。其独特的 PBD 载荷机制使其在应对高度侵袭性且多重耐药的 B 细胞恶性肿瘤中展现出卓越的临床活性。
分子机制：ADC介导的DNA双螺旋锁定
朗妥昔单抗 通过其精密的 ADC 结构，实现了对恶性 B 细胞的定向杀伤：
- 靶向结合与内吞： 药物的抗体部分特异性结合 B 细胞表面的 CD19 抗原。结合后，ADC 复合物被肿瘤细胞内吞进入溶酶体。
- 载荷释放： 在溶酶体酶的作用下，可切割接头被水解，释放出强效的 PBD 二聚体细胞毒素。
- DNA交叉联结： PBD 分子通过共价结合嵌入 DNA 小沟中，形成稳定的 DNA链间交叉联结（ICLs）。这会导致 DNA 复制叉停滞并诱导双链断裂，从而引发肿瘤细胞的不可逆凋亡。
- 逃避外排机制： 相比于传统的化疗载荷（如 MMAE），PBD 载荷通常不是多药耐药蛋白的底物，因此在处理多线治疗失败的肿瘤时更具优势。
核心临床研究与产出矩阵 (LOTIS-2)
| 研究指标 | 适应症/患者群 | 关键数据结果 |
|---|---|---|
| LOTIS-2 | 既往接受过 ≥2 线治疗的 R/R DLBCL。 | 客观缓解率 (ORR) 为 48.3%；完全缓解率 (CR) 达 24.1%。 |
| 缓解持续时间 | 实现 CR 的患者亚群。 | 中位缓解持续时间 (mDoR) 超过 13 个月。 |
| 安全性特征 | 长期安全性观察队列。 | 主要不良反应包括 GGT升高、中性粒细胞减少以及 外周水肿。 |
诊疗策略：精确剂量学与不良反应控制
朗妥昔单抗 的临床应用强调对 ADC 动力学的掌握及对特定副反应的精细化干预：
- 递减剂量方案： 为了平衡疗效与蓄积毒性，临床通常在前两个周期给予较高剂量（0.15 mg/kg），此后剂量调整为 0.075 mg/kg，每 21 天一次。
- 水肿与积液管理： PBD 载荷可能导致 毛细血管渗漏综合征。用药前建议给予 地塞米松 预防，并密切监测患者体重的变化。
- 光敏性防范： 患者在治疗期间应避免阳光直射和紫外线曝露，以减少 朗妥昔单抗 相关皮疹的发生风险。
- 序贯治疗选择： 作为一种针对 CD19 的非细胞疗法，它为 CAR-T 治疗失败后的患者或无法等待 CAR-T 制备的患者提供了及时的挽救选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：LOTIS-2 研究确立了朗妥昔单抗在多线经治 DLBCL 患者中的单药挽救价值，特别是其起效迅速且无需等待细胞制备。
[2] Zammarchi F, et al. (2018). ADCT-402, a PBD-containing antibody-drug conjugate targeting CD19-expressing B-cell malignancies. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：深度解析了 PBD 载荷在 DNA 修复缺陷型肿瘤中的超强杀伤力及其与常规 ADC 的药理学差异。