Zynlonta
Loncastuximab（全称：Loncastuximab Tesirine，通用名为奥隆司妥单抗），商品名为 Zynlonta，研发代码为 ADCT-402，是由 ADC Therapeutics 研发的一种针对 CD19 靶点的首创 抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化 IgG1 抗体与强效 DNA 跨链结合剂 PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体偶联而成。Loncastuximab 主要用于治疗 复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），是全球首个获批用于该适应症的针对 CD19 的 ADC。作为一种现货型疗法，它为既往接受过多种方案（包括 CAR-T 细胞疗法）后进展的淋巴瘤患者提供了关键的补救治疗手段。
分子机制：PBD 介导的 DNA 永久闭锁
Loncastuximab 的作用原理结合了抗体的精准定位能力与 PBD 毒素的极高细胞毒性：
- 靶向识别：药物的人源化抗体部分特异性结合 B 细胞表面的 CD19 抗原。该靶点在弥漫大 B 细胞淋巴瘤等病灶中表达非常稳定。
- 毒素释放：ADC 复合物被内吞进入溶酶体后，通过蛋白酶切割释放出活性载荷 SG3199。
- DNA 交联：PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体通过结合 DNA 小沟，在两条链之间形成不可逆的共价交联，彻底阻断 DNA 复制和转录，导致肿瘤细胞凋亡。
- 细胞周期无关性：由于直接作用于 DNA 结构，该药不仅杀伤分裂期细胞，对静止期的肿瘤克隆亦有显著清除作用。
核心临床研究与获益矩阵 (LOTIS-2)
| 研究维度 | LOTIS-2 研究结果 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 48.3% | 在多线复发难治患者中展现了极高的缓解率。 |
| 完全缓解率 (CR) | 24.8% | 约四分之一的重症患者实现了病灶完全消失。 |
| CAR-T 经治获益 | ORR 约 46% | 证明了其对 CAR-T 失败人群的有效挽救能力。 |
| 安全性表现 | 常见中性粒细胞减少、GGT 升高及特征性的 水肿 风险。 |
诊疗策略：毒性防控与现货化管理
临床应用 Loncastuximab 时，需重点关注其独特的安全性图谱与用药便利性：
- 即买即用：相比制备周期较长的 CAR-T 疗法，该药作为现货药物，可为进展迅速的患者提供即时治疗。
- 浆膜腔积液 防治：载荷 PBD 可能引发胸水或腹水。指南建议给药前一天开始连续三天口服 地塞米松（4mg BID）进行预防。
- 皮肤光敏性管理：由于 PBD 载荷的特性，患者在治疗期间应采取严格防晒措施，避免紫外线引发的皮肤红肿。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究确立了其作为 DLBCL 挽救治疗的核心价值。
[2] Kahl BS, et al. (2022). Loncastuximab Tesirine: A New Treatment Paradigm for B-Cell Lymphomas. Blood Reviews.[Academic Review]
[学术点评]：解析了 PBD 载荷在克服传统化疗耐药方面的分子学优势。