维泊妥珠单抗
维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，商品名：优罗华 / Polivy）是全球首个获批上市的靶向 CD79b 的 抗体偶联药物 (ADC)。该药物由针对 CD79b 的人源化单克隆抗体与强效微管抑制剂 MMAE 通过蛋白酶可切割连接子偶联而成。CD79b 是一种仅在成熟 B 细胞及恶性 B 细胞表面表达的跨膜蛋白，是 B细胞受体 (BCR) 复合物的关键组分。维泊妥珠单抗的问世，尤其是其在 POLARIX研究 中展现出的卓越疗效，成功打破了 DLBCL 领域二十年来由 R-CHOP 方案统治的治疗格局，开启了淋巴瘤一线治疗的新时代。
分子药理：针对 B 细胞信号开关的拦截
维泊妥珠单抗的设计精准锁定了 B 细胞发育过程中的必需蛋白，实现了对恶性 B 细胞的定向清除。
- 靶向识别： CD79b 仅表达于成熟 B 细胞表面，而在造血干细胞及其他组织中不表达，这赋予了维泊妥珠单抗极佳的治疗窗口。
- 内吞与酶解： 药物结合 CD79b 后迅速内吞入溶酶体。在 组织蛋白酶 B 的作用下，连接子断裂，释放高活性的 MMAE。
- 细胞杀伤： MMAE 通过抑制微管蛋白聚合，诱导有丝分裂期停滞（G2/M 期），最终触发肿瘤细胞凋亡。
- 旁路杀伤效应： 游离的 MMAE 可通过细胞膜扩散，杀伤邻近的 CD79b 低表达细胞，有效应对淋巴瘤组织的异质性。
临床景观：重塑 DLBCL 治疗范式
长期以来，R-CHOP 方案是 DLBCL 的金标准，但仍有约 40% 的患者面临复发风险。维泊妥珠单抗通过以下研究改变了这一现状：
| 关键研究 | 研究人群/设计 | 里程碑结果 |
|---|---|---|
| POLARIX (Phase III) | 初治中高危 DLBCL。用维泊妥珠单抗替换 R-CHOP 中的长春新碱（Pola-R-CHP 方案）。 | 相比 R-CHOP，Pola-R-CHP 显著降低了 27% 的疾病进展或死亡风险。这是 20 年来首个在一线治疗中优于 R-CHOP 的方案。 |
| GO29365 (Phase II) | 复发/难治性 (R/R) DLBCL，评估 Pola-BR 方案。 | 显著延长了中位总生存期（OS：12.4 vs 4.7个月），为无法进行造血干细胞移植的复发患者提供了关键选择。 |
安全性与毒性管理
- 血液学毒性： 中性粒细胞减少、血小板减少较为常见，需定期监测血象并必要时使用 G-CSF 支持治疗。
- 周围神经病变： 与 MMAE 相关的累积毒性有关。在 Pola-R-CHP 方案中，通过移除同样具有神经毒性的长春新碱，显著改善了治疗的耐受性。
- 输注相关反应： 多数发生在首次输注时，临床通常采用抗组胺药和解热镇痛药进行预处理。
关键关联概念
- CD79b： 维泊妥珠单抗精准打击的靶标抗原。
- MMAE： 赋予药物强力杀伤作用的微管抑制性载荷。
- DLBCL： 该药物最主要的临床应用癌种。
- R-CHOP： 既往的一线治疗基石，现正被 Pola-R-CHP 方案部分替代。
学术参考文献与权威点评
[1] Tilly H, et al. (2022). Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. NEJM.
[学术点评]：里程碑数据。POLARIX 试验结果证明了 Pola-R-CHP 在降低复发风险方面的优势，正式确立了其一线治疗的新标准。
[2] Sehn LH, et al. (2020). Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：临床基础。GO29365 研究为复发患者带来了显著的 OS 获益，是该药获得 FDA 批准的关键。
[3] Beck A, et al. (2017). Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：工艺综述。维泊妥珠单抗作为成功的载荷-抗体匹配范式，在本文中被详细剖析其药物动力学优势。