复发或难治性多发性骨髓瘤
复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM**）是指在接受抗骨髓瘤治疗后，病情出现进展或在治疗过程中未达到有效缓解的一组浆细胞恶性肿瘤。多发性骨髓瘤（MM）具有高度的 克隆演化 特征，随着治疗线次的增加，缓解期（PFS）通常逐线缩短。进入 2026 年，R/R MM 的管理已从传统的蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂转向以 BCMA、GPRC5D 为靶点的 CAR-T细胞疗法 及 双特异性抗体 为核心的免疫精准治疗模式。特别是对于 三重耐药 患者，新型免疫疗法的介入显著提升了深度缓解率及长期生存预后。
发病机制：耐药克隆的演化与逃逸
R/R MM 的顽固性源于其极高的生物学异质性，主要耐药机制包括：
- 空间异质性与克隆竞争： 随着治疗推进，原本占据主导地位的敏感克隆被杀伤，而携带 TP53突变 或 1q21 增益的耐药克隆在压力选择下迅速扩增，导致疾病复发。
- 抗原丢失与下调： 在接受 BCMA 靶向治疗（如 CAR-T 或双抗）后，肿瘤细胞可能通过剪接变异或双等位基因缺失导致靶抗原丢失。此时，针对 GPRC5D 的序贯治疗成为克服此类耐药的关键。
- 骨髓微环境（BMM）保护： 骨髓基质细胞与恶性浆细胞通过分泌 IL-6 和 RANKL 等因子，形成一个物理与生化防御壁垒，抑制免疫细胞的浸润与杀伤活性。
2026 年 R/R MM 核心临床治疗矩阵
| 疗法分类 | 代表药物方案 | 临床定位与获益指标 |
|---|---|---|
| BCMA CAR-T | 西达基奥仑赛 / 泽沃基奥仑赛 | 二线及以上首选；CARTITUDE-4 研究显示其显著优于标准三联方案。 |
| 双特异性抗体 | 阿德妥单抗 / 塔奎单抗 | 现货型首选；适用于不符合 CAR-T 条件或需要立即给药的末线患者。 |
| 次代 IMiDs (CELMoDs) | Mezigdomide / Iberdomide | 通过强效降解 Aiolos 蛋白，在多重耐药 MM 中显示出卓越活性。 |
诊疗策略：序贯免疫与毒性管理
现代 R/R MM 的管理遵循“全病程管理与靶点轮替”原则：
- MRD 阴性导向： 2026 年临床趋势是将 微小残留病 (MRD) 作为调整治疗强度的核心。对于获得持续 MRD 阴性的患者，可探索固定疗程的双抗给药，降低长期副作用。
- BCMA 后时代的抉择： 针对 BCMA CAR-T 失败后的患者，2026 年指南强烈建议转向针对 GPRC5D 或 FcRH5 的双抗治疗，利用新靶点重塑 T 细胞杀伤。
- 毒性管理： 严密预防 CRS 及 ICANS。由于长期免疫耗竭，患者易发生严重 感染，需定期补充 静脉用丙种球蛋白 (IVIG) 并进行规范的抗病毒预防。
关键相关概念
- BCMA： B 细胞成熟抗原，MM 治疗的最主要靶点。
- Penta-refractory： 五重耐药，指对 2 种 PI、2 种 IMiDs 和 1 种 CD38 单抗均耐药的高危状态。
- MRD： 评估治愈潜力的金标准，反映了分子水平的残留病灶。
- T细胞重定向： 包括双抗和 CAR-T，旨在绕过 MHC 限制性直接激活免疫系统。
学术参考文献与权威点评
[1] Dhakal B, et al. (2024). Ciltacabtagene Autoleucel vs Standard of Care in Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究奠定了 CAR-T 在 MM 早期复发中的标准地位，标志着细胞疗法向二线治疗的跨越。
[2] Moreau P, et al. (2025). Bispecific Antibodies and CAR T-Cell Therapies in Multiple Myeloma: A Strategic Review. The Lancet.[Academic Review]
[学术点评]：该综述深入讨论了序贯使用不同靶点免疫药物的临床获益，为 2026 年的多线治疗提供了关键决策依据。