复发或难治性多发性骨髓瘤
复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM**）是指在接受抗骨髓瘤治疗后，病情出现进展或在治疗过程中未达到缓解（难治）的一组浆细胞恶性肿瘤。多发性骨髓瘤具有高度的 克隆演化 特征，随着治疗线次的增加，缓解期通常逐线缩短。进入 2026 年，R/R MM 的治疗范式已发生根本性变革，从传统的蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiDs）转向以 BCMA、GPRC5D 为靶点的 CAR-T细胞疗法 及 双特异性抗体 为核心的免疫治疗时代，显著提升了多线经治患者的深度缓解率。
发病机制：克隆演化与耐药微环境
R/R MM 的发生是一个复杂的基因突变累积与骨髓微环境（BMM）重塑的过程：
- 空间异质性与克隆竞争： 随着治疗推进，敏感克隆被清除，携带 TP53 缺失或 RAS 通路激活的耐药克隆逐渐占据主导。
- 靶点下调或丢失： 长期接受 CD38 单抗或 BCMA 治疗后，肿瘤细胞可能通过剪切或基因突变实现 抗原丢失，导致现有免疫疗法失效。
- 骨髓抑制环境： 肿瘤细胞诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）及调节性 T 细胞（Tregs）聚集，形成物理与化学免疫屏障。
2026 年 R/R MM 核心临床治疗矩阵
| 疗法分类 | 代表药物方案 | 临床定位与获益 |
|---|---|---|
| BCMA CAR-T | 西达基奥仑赛 (Cilta-cel) / 泽沃基奥仑赛 | 二线及后线首选；在 CARTITUDE-4 等研究中展现出极高的 ORR (99%) 与 PFS 获益。 |
| 双特异性抗体 | 泰立奇单抗 (Teclistamab) / 塔奎单抗 (Talquetamab) | “现货型”首选；适用于不适合 CAR-T 或需要立即治疗的患者；塔奎单抗针对 GPRC5D 可解决 BCMA 耐药。 |
| CELMoDs | Mezigdomide / Iberdomide | 新一代免疫调节药物；在三重耐药患者中仍有显著活性，常与 PI 联合。 |
诊疗策略：序贯治疗与毒性平衡
现代 R/R MM 的管理遵循“连续深度缓解与长期生存并重”的原则：
- 治疗时机前移： 随着 CARTITUDE-4 和 KarMMa-3 等研究结果公布，2026 年临床趋势是将 CAR-T 治疗从末线挽救前移至一、二次复发时使用。
- 靶点转换策略： 针对 BCMA 治疗后复发的患者，优先选择针对 GPRC5D 或 FcRH5 的双抗或 ADC，以克服单一靶点抗原丢失导致的耐药。
- 毒性闭环管理： 重点预防 CRS 及 ICANS。由于长期免疫治疗导致的持续性中性粒细胞减少与低丙球血症，2026 年指南强调了 IVIG 定期补充及预防性抗感染。
关键相关概念
- BCMA： B 细胞成熟抗原，是目前 MM 免疫治疗的最主要靶标。
- MRD： 微小残留病，作为预测 PFS 和 OS 的重要替代终点，2026 年已广泛用于指导停药。
- Penta-refractory： 五重耐药，指对 2 种 PI、2 种 IMiDs 和 1 种 CD38 单抗均耐药的高危状态。
- GPRC5D： MM 细胞高表达的新靶点，在 BCMA 治疗失败后具有极高价值。
学术参考文献与权威点评
[1] Dhakal B, et al. (2024). Ciltacabtagene Autoleucel vs Standard of Care in Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究奠定了 CAR-T 在早期复发中的 SOC 地位，使患者实现了前所未有的生存获益。
[2] Moreau P, et al. (2025). Teclistamab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: final analysis of MajesTEC-1. The Lancet.[Academic Review]
[学术点评]：Teclistamab 开启了“现货”免疫疗法时代，为无法等待 CAR-T 制备的重症患者提供了生机。