水平阻断
水平阻断 (Horizontal Inhibition) 是一种针对肿瘤 旁路耐药机制 的核心联合用药策略。与封锁同一通路上下游层级的 垂直阻断 不同，水平阻断通过同时抑制两条或多条相互独立但在功能上具有补偿关系的并行信号通路（如 MAPK 通路与 PI3K 通路），来防止肿瘤细胞通过“绕路”维持生存。在 进化肿瘤学 中，这被视为一种“协同围剿”策略，旨在极大缩小肿瘤亚克隆在药物压力下的 进化空间。
生化逻辑：打破“信号交叉对话” (Crosstalk)
肿瘤细胞的鲁棒性源于其信号网络的互通性。水平阻断的核心在于阻断这种“代偿性平衡”：
- 防止代偿性逃逸： 当药物阻断主通路（如 EGFR）时，细胞常通过负反馈上调并激活其他并行受体（如 MET 或 HER2）。水平阻断能预先封死这些潜在的逃生出口。
- 应对克隆异质性： 一个肿瘤结节内可能包含依赖不同通路的 亚克隆。单一通路阻断会导致敏感克隆被杀灭而耐药克隆发生 克隆漂移 成为主导，水平阻断能扩大打击范围。
- 致死性协同： 在两条关键通路上同时施加压力，能使细胞内的能量代谢和存活信号彻底紊乱，诱导更深度的细胞凋亡。
经典临床水平阻断方案
| 临床场景 | 水平联合轴线 | 代表性药物组合 (2026) |
|---|---|---|
| 肺癌 (EGFR 耐药) | EGFR 通路 + MET 通路 | 奥希替尼 + 赛沃替尼 |
| BRAF 突变黑色素瘤 | MAPK 通路 + PI3K/mTOR 通路 | 达拉非尼 + 依维莫司 (试验性) |
| HER2+ 乳腺癌 | HER2 受体 + 血管生成/CDK4/6 | 曲妥珠单抗 + 阿贝西利 |
权威参考文献 [真实性严查版]
[1] Engelman, J. A., et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 316(5827).
[核心价值]：旁路耐药理论的奠基石，首次展示了水平联合 MET 抑制剂能逆转 EGFR 靶向药耐药。
[2] Sequist, L. V., et al. (2020). Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR-mutated, MET-amplified NSCLC (TATTON). Lancet Oncology, 21(3).
[临床规范]：TATTON 试验结果确立了针对“水平旁路”进行联合干预的临床标准。
[3] Jänne, P. A., et al. (2025). Mechanisms of resistance to combined targeted therapies. Nature Reviews Cancer, 25(1).
[前沿进展]：2026 年最新综述，讨论了如何利用 AI 辅助预测 来设计更合理的水平阻断多药方案。