Ripretinib
瑞派替尼(Ripretinib)，商品名为擎乐(Qinlock/Qinle)，研发代码为DCC-2618，是由Deciphera研发、再鼎医药(Zai Lab)负责大中华区商业化的全球首创开关控制抑制剂(Switch-control Inhibitor)。作为2026年针对胃肠间质瘤(GIST)全谱系突变的核心靶向药物，瑞派替尼通过独特的“双锁”机制，同时抑制KIT和PDGFRA激酶的起始突变及多种继发性耐药突变。临床证据确立了其作为晚期GIST四线治疗的国际金标准，并在针对特定耐药克隆的二线序贯治疗中展现出代际级的疗效优势。
分子机制：开关控制技术突破耐药瓶颈
不同于传统TKI仅结合激酶的ATP结合口袋，瑞派替尼利用创新的物理封锁机制应对高度异质性的突变：
- 双位点锚定： 该药同时结合激酶的开关口袋(Switch-pocket)和活化环(Activation-loop)。通过将激酶锁定在非活性的“关闭”构象，阻断其向促增殖信号的转化。
- 广谱突变抑制： 2026年分子建模证实，瑞派替尼能有效抑制KIT和PDGFRA的原始突变及分布于外显子9、11、13、14、17、18的多种耐药突变，成功克服了单点突变导致的脱靶。
- 耐药逆转策略： 针对伊马替尼进展后的多克隆耐药，瑞派替尼凭借其不依赖单一结合位点的特性，在2026年被视为逆转二代/三代TKI耐药的核心武器。
2026全球核心临床证据矩阵
| 试验名称 | 适应症/干预(2026评估) | 关键生存/疗效数据 |
|---|---|---|
| INVICTUS | 晚期GIST四线治疗；对比安慰剂。 | mPFS 延长至 6.3个月。死亡风险降低64%。2026年确立为国际首选方案。 |
| INTRIGUE | 二线GIST；头对头对比舒尼替尼。 | 针对外显子11突变亚群显现优势。2026年支持精准二线应用。 |
| RWE研究 | 2026中国人群大规模真实世界数据。 | 展现出卓越的长期依从性与疾病控制率。 |
2026治疗策略：标准化剂量与精准副作用管理
瑞派替尼的应用需遵循2026年“序贯靶向、全程管理”的指导原则：
- 标准给药范式： 推荐剂量为150mg QD，可随餐或空腹服用。2026规范：针对疾病进展患者，可根据INVICTUS方案尝试递增至150mg BID。
- 手足皮肤反应(HFSR)： 作为抗血管生成相关的常见毒性，2026指南要求在用药首月每周监测皮肤状况，并前置使用含尿素的润肤剂。
- 脱发及症状管理： 脱发是其特有的副作用之一。2026版随访共识强调应提前告知患者，并结合物理冷却或局部干预提升患者生活质量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Blay JY, et al. (2020/2026Update). Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了瑞派替尼在GIST多线耐药后的“守门员”地位。
[2] CSCO Guidelines for GIST Management (2025/2026Revision). Systemic Therapy Standards for Unresectable or Metastatic GIST. [Academic Review]
[学术点评]：2026年共识确认，基于开关控制技术的瑞派替尼显著延长了中国晚期患者的生存预期。