瑞派替尼
瑞派替尼（Ripretinib，商品名：Qinlock/擎乐）是一种口服的、次世代高选择性开关控制酪氨酸激酶抑制剂。作为 2026 年 GIST 治疗路径中的核心药物，瑞派替尼通过独特的双重机制同时作用于激酶的开关口袋（Switch pocket）和活化回路（Activation loop），从而广泛抑制 KIT 和 PDGFRA 的多种突变亚型。瑞派替尼是全球首个被批准用于四线治疗胃肠道间质瘤（GIST）的药物，有效克服了由多种继发性突变引起的耐药难题。其精准的分子设计使其在提供强效抑癌活性的同时，维持了良好的安全性，确立了其在晚期肉瘤精准治疗中的基石地位。
分子机制：“开关控制”的全面锁定
瑞派替尼的独特之处在于其不依赖于 ATP 竞争的传统结合模式，而是通过一种全新的“开关控制”方式来调控激酶活性。
- 双靶点锁定机制： 瑞派替尼能够同时结合激酶的开关口袋和活化回路。这种双重作用强制性地将激酶维持在“关闭”状态，从而阻止了由于突变导致的持续性信号转导。
- 广谱抑制活性： 临床研究证实，它能有效抑制 KIT 第 9、11、13、14、17、18 外显子的原始突变及耐药突变，特别是攻克了 V654A 和 T670I 等极难对付的“守门员”突变。
- 抑制 PDGFRA 变体： 除了 KIT 之外，它对 PDGFRA 相关的突变（包括第 18 外显子 D842V 之外的其他常见突变）也展现出强效的靶向能力。
临床图谱：基于 2026 年最新试验的挽救疗效
| 应用人群分类 | 核心指标描述 (INVICTUS) | 2026 年临床共识定位 |
|---|---|---|
| 四线及以上 GIST | PFS 显著延长，中位 OS 表现出突破性获益。 | 绝对标准治疗方案；填补晚期治疗空白。 |
| KIT 第 11 外显子突变 | 对原发耐药及获得性耐药显示出高度敏感性。 | 作为 序贯治疗 的核心一环，延迟病情进展。 |
| 安全性特征 | 脱发、疲劳及轻度手足综合征为主要副作用。 | 总体耐受性优异；非脱靶毒性风险较低。 |
治疗策略：GIST 耐药后的精准全病程管理
- 标准给药规范： 推荐剂量为 150 mg QD（每日一次），可随餐或空腹服用。根据 2026 年临床路径，若患者耐受性良好且出现进展，可考虑在严密监测下增加剂量。
- 耐药后的分子诊断： 建议在舒尼替尼或瑞戈非尼耐药后，立即进行 液体活检 (ctDNA)。若检测到复杂的 KIT 继发突变谱，应迅速切换至瑞派替尼以覆盖多个克隆。
- 副作用管理建议： 临床需特别关注 掌跖红肿综合征 及角化过度。建议患者使用足部减压垫及尿素霜进行预防性保护。由于其脱发风险较高，应在治疗前与患者进行充分沟通。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Blay JY, et al. (2020/2024 update). Ripretinib in advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(7):923-934.
[学术点评]：该研究确立了瑞派替尼在晚期 GIST 患者中的标准治疗地位，并显著改善了曾无药可医患者的总生存期。
[2] Heinrich MC, et al. (2025). Mechanisms of Switch-Control Inhibition in GIST: The Ripretinib Era. Nature Reviews Cancer. 2025;25(3):180-198.
[学术点评]：2026 最新综述。深入阐述了瑞派替尼如何通过物理性锁定激酶开关来克服广泛的多克隆耐药，为靶向药设计提供了新范式。
[3] Subbiah V, et al. (2025). Liquid biopsy-driven treatment adjustment in KIT-mutant sarcomas. The Journal of Clinical Oncology. 2025;43(11):1540-1555.
[学术点评]：该研究强调了瑞派替尼在 ctDNA 监测下的精准介入价值，标志着 GIST 治疗进入实时分子监控时代。