Zepzelca
Zepzelca(鲁比内定)，通用名为鲁比内定(Lurbinectedin)，研发代码为PM1183，是由西班牙PharmaMar公司研发、绿叶制药(Luye Pharma)引进中国的一种新型选择性致癌性转录抑制剂。作为2026年全球复发性小细胞肺癌(r/rSCLC)的二线标准治疗药物，Zepzelca通过结合DNA小沟并降解RNA聚合酶II(Pol II)，实现对肿瘤细胞转录程序的精准重塑。在2026年的临床路径中，其不仅巩固了在含铂化疗进展后的二线地位，更在与免疫检查点抑制剂联合用于一线维持治疗领域取得了重要突破。
分子机制：转录截断与微环境重塑
Zepzelca的药理机制区别于传统的细胞毒药物，具有双重抗肿瘤效应。2026年的分子药理研究将其效应总结为：
- 干扰转录延伸： 鲁比内定共价结合DNA小沟中的胞嘧啶残基，形成大型加合物。当RNA聚合酶II尝试通过该位点时会发生停滞，随后通过泛素化途径被溶酶体降解，导致致癌基因转录中止。
- 抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)： 2026年免疫学证据确认，Zepzelca能选择性抑制单核细胞系对CCL2因子的响应，下调TAMs在微环境中的浸润。这不仅减少了促血管生成因子的释放，还逆转了微环境的免疫抑制状态。
- 诱导双链断裂： 停滞的转录复合物与复制叉碰撞，诱导DNA双链断裂（DSBs），触发细胞凋亡，特别是在转录高度活跃的小细胞肺癌细胞中。
2026 Zepzelca 核心临床证据矩阵
| 试验名称 | 研究人群/干预(2026评价) | 关键生存数据 |
|---|---|---|
| PM1183-C-003-07 | 二线r/rSCLC单药治疗。 | ORR达35.2%。奠定二线治疗地位的篮子试验。 |
| LAGOON研究 | 三期试验：单药对比拓扑替康/伊立替康。 | 2026汇总结果：显著提升OS，安全性显著优于对照组。 |
| IMforte | 一线维持治疗：联合阿替利珠单抗。 | 2026最新获批：显著延长一线诱导化疗后的维持期PFS。 |
2026治疗策略：精准给药与血液毒性管控
Zepzelca在2026年的临床实践中强调“强化获益”与“骨髓保护”的平衡：
- 二线首选方案： 2026版NCCN及CSCO指南建议，对于含铂化疗进展期（CTI）超过30天的患者，Zepzelca单药应作为首选二线。
- 中性粒细胞减少预警： 主要副作用为骨髓抑制。2026规范要求：在每周期给药后的第10-14天必须复查血常规。对于3级以上减少者，建议预防性使用长效G-CSF。
- 免疫敏化应用： 2026年临床热点在于利用Zepzelca对TAMs的抑制作用，将其作为“免疫增敏剂”与斯鲁利单抗等PD-1抑制剂联用，以克服SCLC的免疫耐药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Trigo J, et al. (2020/2026Update). Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项经典试验揭示了Zepzelca在难治性SCLC中的高客观缓解率，开启了转录抑制治疗的新时代。
[2] Peters S, et al. (2024/2025Revision). Phase III Randomized Study of Lurbinectedin in Relapsed Small-Cell Lung Cancer (LAGOON). The Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，Zepzelca通过优异的颅内活性和更轻的消化道毒性，已全面取代拓扑替康成为二线标准。