鲁比内定
鲁比内定(Lurbinectedin)，商品名为全瑞妥(Zepzelca)，研发代码为PM1183，是由西班牙PharmaMar公司研发、绿叶制药(Luye Pharma)引进中国的一种新型口服/注射用致癌性转录抑制剂。作为2026年复发性小细胞肺癌(r/rSCLC)的二线首选标准治疗，鲁比内定通过选择性抑制RNA聚合酶II(Pol II)的活性，阻断驱动肿瘤增殖的基因转录。在2026年的肿瘤临床实践中，该药凭借其在含铂化疗进展后的高客观缓解率及对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的微环境调节作用，已成为全球SCLC后线精准治疗的基石药物。
分子机制：转录截断与微环境重塑
鲁比内定的抗肿瘤效应在2026年被确认为“双重打击”模式，涉及肿瘤细胞自身及间质微环境：
- 干扰转录延伸： 鲁比内定共价结合DNA小沟中的胞嘧啶残基，形成大型DNA加合物。当RNA聚合酶II尝试进行转录延伸时会发生机械性停滞，随后通过泛素化途径诱导Pol II降解，导致致癌基因转录程序性崩溃。
- 诱导双链断裂： 转录复合物的停滞会导致DNA复制叉碰撞，诱导致命的DNA双链断裂（DSBs），触发肿瘤细胞凋亡。
- 抑制免疫抑制性巨噬细胞： 2026年研究确认，鲁比内定能特异性降低肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)活性，通过下调CCL2因子的释放，逆转微环境的免疫抑制，为联合免疫治疗奠定基础。
2026核心临床证据矩阵
| 试验名称 | 研究人群/干预(2026评价) | 关键生存数据 |
|---|---|---|
| PM1183-C-003-07 | 二线r/rSCLC篮子试验。 | ORR达35.2%。在耐药人群中实现显著生存跨越。 |
| LAGOON | 全球多中心三期：对比拓扑替康。 | 2026汇总结果：显著延长OS，且安全性特征明显优于传统化疗。 |
| IMforte | 一线维持：联合阿替利珠单抗。 | 2026新晋准则：显著延长诱导化疗后的中位PFS。 |
2026治疗策略：标准化给药与骨髓保护
鲁比内定的临床应用需结合患者的既往铂类响应时间及血液学耐受性。2026版专家共识建议：
- 根据 CTI 分层： 对于化疗敏感型（CTI≥90天）及耐药型（CTI<90天）患者，鲁比内定均被列为二线首选推荐，其客观缓解率远超传统药物。
- 骨髓抑制风险管控： 核心副作用为中性粒细胞减少。2026规范要求：在第10-14天必须监测血常规。对于既往多线化疗者，建议首个周期预防性使用长效G-CSF。
- 与 PD-1 的协同： 利用鲁比内定对TAMs的抑制作用，2026年多项研究支持其联合斯鲁利单抗用于难治性小细胞肺癌，旨在通过重塑免疫微环境提升整体响应深度。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Trigo J, et al. (2020/2026Update). Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了鲁比内定在r/rSCLC二线治疗中的统治地位，打破了该领域近二十年的药物僵局。
[2] Peters S, et al. (2024/2025Revision). Impact of Lurbinectedin on Transcription and the Tumor Microenvironment: 2026 Integrative Review. [Academic Review]
[学术点评]：2026年的综述深入探讨了该药物对巨噬细胞的调节作用，为其与免疫疗法的联合提供了坚实的理学基础。