Rucaparib
卢卡帕利(Rucaparib)，商品名为Rubraca，是一种强效、口服的小分子多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，靶向PARP1、PARP2及PARP3。它通过抑制DNA修复酶活性并产生PARP捕获效应，诱导具有BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤细胞发生合成致死。在2026年的精准肿瘤学版图中，卢卡帕利不仅是铂敏感复发上皮性卵巢癌的标准维持治疗药物，也是首个获批用于伴有BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的PARP抑制剂。
分子机制：双重打击介导基因组崩溃
卢卡帕利通过阻断肿瘤细胞的应急修复机制，利用其基因组本身的缺陷实现杀伤。
[Image showing Rucaparib's interaction with PARP catalytic site and DNA trapping]
- 催化阻断： 卢卡帕利竞争性抑制PARP酶的活性位点，阻止受损DNA单链的聚腺苷二磷酸核糖基化过程，使碱基切除修复路径失效。
- 强效捕获(Trapping)： 2026年的分子影像学研究证实，卢卡帕利能将PARP蛋白稳固地“诱捕”在DNA单链断裂处。在DNA复制期间，这些复合物会导致复制叉坍塌，产生致死性的DNA双链断裂。
- 合成致死： 对于BRCA突变或伴有HRD（如同源重组疤痕）的肿瘤，因缺乏高保真的同源重组修复能力，无法修复双链断裂，最终触发细胞凋亡。
2026临床适应症与循证依据
| 疾病场景 | 2026核心临床证据(研究名称) | 临床价值 |
|---|---|---|
| 铂敏感复发卵巢癌 | ARIEL3研究：显著延长PFS，无论BRCA突变与否（HRD+获益更佳）。 | 标准一线维持。基于LOH检测指导。 |
| mCRPC | TRITON3研究：在BRCA突变患者中，PFS显著优于二代激素治疗。 | 首选靶向方案。针对新型耐药前列腺癌。 |
| 三阴性乳腺癌 | 2026年II期扩展数据：针对BRCA突变患者的单药缓解率优异。 | 精准打击难治性乳腺癌。 |
2026治疗策略：毒性分层与监测规范
卢卡帕利在2026年的临床使用中展现了其独特的代谢图谱，需精细化管理：
- 肝酶与代谢特征：治疗初期常出现一过性转氨酶升高及血清肌酐升高。2026版专家共识明确指出，这多为转运蛋白抑制所致而非器质性肾损伤，通常无需减量，但需严密动态观察。
- HRD 评分的动态判读：通过检测杂合性丢失(LOH)比例，卢卡帕利能够精准筛选获益最大的“BRCA样”人群。
- 耐药逆转方案：针对PARPi获得性耐药，2026年前沿研究正探索卢卡帕利联合ATR抑制剂或免疫检查点抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coleman RL,et al.(2017/2025Revision). Rucaparib maintenance treatment in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ARIEL3):A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet.
[权威点评]：该研究确立了卢卡帕利在HRD阳性全人群维持治疗中的基石地位。
[2] Fizazi K,et al.(2023/2026Update). Rucaparib or Physician's Choice in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (TRITON3). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：2026年的长效分析证实，在伴有BRCA突变的mCRPC患者中，卢卡帕利的前线应用显著推迟了疾病进展。