PRC1
PRC1 复合物（Polycomb Repressive Complex 1）是表观遗传调控中执行基因转录抑制的关键多亚基机器。与负责“书写”修饰的 PRC2 不同，PRC1 主要作为执行者，通过其核心亚基 RING1A/B 介导组蛋白 H2A 第 119 位赖氨酸的单泛素化（H2AK119ub1），并物理性地诱导染色质浓缩（Compaction）。PRC1 的组分具有高度异质性，分为典型（cPRC1）和非典型（ncPRC1）两类，共同维持细胞身份及发育程序的稳定性。在临床肿瘤学中，PRC1 成员（如 BMI1）的异常激活与肿瘤干性、多药耐药及预后不良显著相关，是当前表观遗传靶向药物研发的热点。
分子机制：双重静默逻辑
PRC1 复合物通过化学修饰与物理拓扑改变的“双保险”机制，确保靶基因（如 Hox 基因簇）的持久沉默。
- 催化组蛋白泛素化： PRC1 的核心环指蛋白 RING1B 在 BMI1 等 PCGF 家族成员的辅助下，催化 H2AK119ub1。这一修饰会阻碍 RNA 聚合酶 II 的延伸，从生化层面抑制转录。
- 染色质相分离与凝聚： 典型 PRC1 复合物中的 CBX 和 PHC 亚基通过多聚化促使核小体发生长程聚集。这种物理凝聚使转录因子无法接触 DNA 模板，形成稳定的异染色质。
- 与 PRC2 的级联响应： 经典模型认为，PRC2 先产生 H3K27me3 修饰，随后典型 PRC1 通过 CBX 亚基识别并结合该标志。这种“书写-读取”循环是表观遗传记忆跨细胞分裂遗传的基础。
临床景观：PRC1 成员与肿瘤恶性演进
| 关键亚基 | 病理学作用 | 关联肿瘤与预后 (2025) |
|---|---|---|
| BMI1 | 维持癌症干细胞自稳态；抑制 p16INK4A/p19ARF 途径。 | 胶质母细胞瘤、乳腺癌、白血病。其表达水平是评估复发风险的重要指标。 |
| CBX7 | 在不同癌种中呈现双相作用（促癌或抑癌）。 | 在肺癌中常作为预后不良标志；而在胰腺癌中可能具有抑癌倾向。 |
| RING1B | 执行全局 H2AK119ub1；调节上皮-间充质转化 (EMT)。 | 尤文肉瘤、前列腺癌。与肿瘤侵袭及转移能力呈正相关。 |
治疗策略：打击癌症干性的新前沿
- BMI1 抑制剂： 第一代抑制剂（如 PTC-209）已在实验模型中显示出能显著减少肿瘤球形成。二代衍生物目前正在探索用于难治性实体瘤的联合方案。
- 合成致死协同： 研究显示在 BAF 复合物 缺陷的肿瘤中，PRC1 的活性变得不可或缺。抑制 PRC1 能够与 EZH2 抑制剂 产生强效协同，彻底摧毁肿瘤的表观遗传稳态。
- TCR-T 增敏： PRC1 的抑制可解除对特定新抗原及 MHC 分子的封闭，提高肿瘤微环境中 T 细胞的识别率。
关键关联概念
- PRC2 复合物： PRC1 的上游协调者，负责生成 H3K27me3。
- H2AK119ub： PRC1 留下的表观遗传指纹。
- BAF 复合物： PRC1/2 的生理拮抗者。
- BMI1： 最具临床干预潜力的 PRC1 组分。
学术参考文献与权威点评
[1] Shao Z, et al. (1999). Stabilization of chromatin structure by PRC1. Science.
[学术点评]：首次阐明了 PRC1 如何通过物理方式改变染色质结构以维持基因沉默。
[2] Di Croce L, Helin K. (2013). Polycomb complexes in biology and disease. Nature.
[学术点评]：对 PRC1 和 PRC2 在发育及肿瘤发生中的核心作用进行了权威性的综述。
[3] Simon JA, Kingston RE. (2013). Occupying chromatin: Polycomb mechanisms for get-out-the-vote gene silencing. Molecular Cell.
[基础研究]：详细解析了典型与非典型 PRC1 招募机制的细微差别。