BAF复合物
BAF 复合物（Brg1/Brm-Associated Factors），即哺乳动物的 SWI/SNF 染色质重塑复合物，是一种由 10-15 个亚基组成的巨大多蛋白机器（分子量约 2 MDa）。该复合物利用 ATP 水解产生的能量来改变核小体在 DNA 上的位置或组成，从而调控染色质的开放性（Accessibility）及下游基因的转录。在人类癌症中，BAF 复合物亚基的突变频率高达 20%，使其成为仅次于 TP53 的最常见突变系统。它与 Polycomb (PRC) 复合物在基因组上存在广泛的拮抗作用，这种平衡的破坏是导致包括滑膜肉瘤、横纹肌样瘤及多种上皮来源癌发生的核心机制。
分子机制：动力学重塑染色质
BAF 复合物通过消耗 ATP 来机械性地重组核小体。其作用过程不仅是物理上的位移，更是表观遗传信号的动态整合。
- 核小体滑动与驱逐： BAF 复合物能够通过 ATP 驱动的螺旋酶活性，使 DNA 在核小体表面发生滑动或直接将组蛋白八聚体“驱逐”，从而暴露原本被遮蔽的增强子和启动子区，允许转录因子结合。
- 拮抗 Polycomb (PRC2)： BAF 与 PRC2 在基因组上形成“阴阳调节”。PRC2 负责通过 H3K27me3 压制基因，而 BAF 则物理性地移除核小体并招募去甲基化酶，以解除这种抑制。在 SMARCB1 缺失或 SS18-SSX 融合的情况下，这种拮抗平衡被打破。
- 亚基特异性功能： 不同亚基（如 ARID1A, ARID1B, PBRM1）决定了复合物在全基因组上的定位，使 BAF 能够精准地靶向特定谱系的基因（如神经元发育或脂肪生成相关基因）。
临床景观：亚基突变与相关肿瘤
| 突变亚基 | 突变类型 | 典型关联肿瘤 |
|---|---|---|
| ARID1A | 失活突变 (最常见) | 卵巢透明细胞癌 (50%)、胃癌、肝癌、子宫内膜癌。 |
| SMARCB1 (INI1) | 纯合缺失 | 恶性横纹肌样瘤 (MRT)、上皮样肉瘤。 |
| SS18 | 致癌易位融合 | 滑膜肉瘤 (t(X;18))。 |
| PBRM1 | 失活突变 | 肾透明细胞癌 (40%)。 |
治疗策略：合成致死与表观重塑
由于 BAF 突变多为抑癌基因的缺失（Loss-of-function），临床上主要采用合成致死 (Synthetic Lethality) 策略进行针对性治疗。
- PRC2 抑制： 在 SMARCB1 或 ARID1A 缺失的细胞中，PRC2 的活性会病理性增强。使用 EZH2 抑制剂 (如 Tazemetostat) 可恢复基因表达平衡，已在肉瘤治疗中获批。
- 旁路 ATP 酶抑制： 在 SMARCA4 (BRG1) 缺失的肿瘤中，细胞高度依赖其同源蛋白 SMARCA2 (BRM)。降解 SMARCA2 可导致 BRG1 缺失细胞的死亡。
- PARP 与 DDR： BAF 复合物参与 DNA 损伤修复。ARID1A 缺失会导致 DNA 修复能力受损，从而增加细胞对 PARP 抑制剂 的敏感性。
关键关联概念
- Chromatin Remodeling： 通过物理手段调节 DNA 开放性的过程。
- Polycomb Group (PcG)： BAF 的主要表观遗传对手。
- Synthetic Lethality： 针对抑癌基因缺失肿瘤的核心治疗逻辑。
学术参考文献与权威点评
[1] Kadoch C, Crabtree GR. (2015). Mammalian SWI/SNF complexes in cancer and development. Nature Genetics.
[学术点评]：该领域最权威综述之一，定义了 BAF 复合物在干细胞发育和多种人类肿瘤中的核心调控逻辑。
[2] Wilson BG, Roberts CW. (2011). SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统总结了 BAF 复合物作为肿瘤抑制因子的证据，提出了亚基突变导致肿瘤发生的普遍模型。
[3] Mittal P, Roberts CWM. (2020). The SWI/SNF complex in cancer - biology, biomarkers and therapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：从临床角度出发，深入探讨了 BAF 突变作为生物标志物的潜力以及针对该复合物的最新靶向药物研发。