PRC2复合物
PRC2 复合物（Polycomb Repressive Complex 2）是真核细胞中最重要的表观遗传抑制机器之一。它作为一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）来诱导长程基因沉默。PRC2 在胚胎发育、干细胞稳态维持及细胞谱系定向中起决定性作用。在肿瘤学中，PRC2 核心亚基 EZH2 的过表达或活化突变是多种血液肿瘤和实体瘤的驱动因素；同时，PRC2 与 BAF 复合物 的拮抗平衡失调是 滑膜肉瘤 等表观遗传驱动型肿瘤发生的根本原因。
分子机制：构建转录“封印”
PRC2 的核心活性依赖于其亚基的精确组装，其催化过程不仅是化学修饰，更是表观遗传记忆的物理化身。
- 三元核心功能： EZH2 拥有 SET 催化结构域，但必须在与 EED 和 SUZ12 结合形成三元复合物后才具有高活性的甲基转移酶功能。EED 负责识别已存在的 H3K27me3，介导修饰在染色质上的“自催化扩散”。
- 物理拮抗 BAF： 在健康细胞中，PRC2 与 BAF 处于动态竞争中。BAF 利用 ATP 动力移除核小体上的 PRC2 及其修饰；而在 SMARCB1 缺失 或 SS18-SSX 融合 肿瘤中，PRC2 失去制约，在抑癌基因位点（如 p16INK4A）形成异常沉积。
- 下游协同： PRC2 产生的 H3K27me3 标志会进一步招募 PRC1 复合物，后者通过 H2AK119ub 修饰诱导染色质高度浓缩，彻底阻断转录。
临床景观：PRC2 失调与疾病谱系
| 分子变异 | 病理学效应 | 典型关联肿瘤 (2025 共识) |
|---|---|---|
| EZH2 功能增益突变 | H3K27me3 水平异常升高，压制 B 细胞分化关键基因。 | 滤泡性淋巴瘤、DLBCL (GCB亚型)。 |
| BAF 复合物缺陷 | PRC2 失去拮抗，在抑癌基因区域“跑马圈地”。 | 滑膜肉瘤 (SS18-SSX)、上皮样肉瘤 (SMARCB1缺失)。 |
| H3K27M 组蛋白突变 | 突变蛋白“诱捕”并抑制 PRC2 活性，导致全局低甲基化。 | 弥漫性中线胶质瘤。 |
治疗策略：靶向甲基转移酶活性
- EZH2 抑制剂（他泽司他）： 通过“合成致死”逻辑，在 BAF 缺陷肿瘤中恢复抑癌基因的开放性。已在 2024-2025 年的临床实践中作为具有特定表观标记肿瘤的二线标准。
- EED 变构抑制剂： 正在开发的新型药物（如 MAK683），旨在破坏 PRC2 的组装过程，显示出比一代 EZH2 抑制剂更强的抑制深度。
- 联合 TCR-T 免疫增敏： 抑制 PRC2 可诱导肿瘤上调 NY-ESO-1 等癌-睾丸抗原及 MHC-I 分子表达，从而将“冷肿瘤”转化为 TCR-T 可识别的“热肿瘤”。
关键关联概念
- H3K27me3： PRC2 催化的标志性抑制标志。
- EZH2： PRC2 的动力来源，主要药物靶点。
- 合成致死： 基于 BAF 缺失背景下对 PRC2 抑制的敏感性。
- 表观遗传驱动： PRC2 异常导致的非突变性促癌机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Margueron R, Reinberg D. (2011). The Polycomb repressive complex 2. Nature.
[学术点评]：定义了 PRC2 分子架构及其在基因压制中核心作用的权威文献。
[2] Laugesen A, et al. (2019). Polycomb Repressive Complex 2: Genetic Mutations and Biologic Roles in Cancer. Trends in Cancer.
[学术点评]：系统综述了 PRC2 在不同癌种中的二元角色，为精准靶向提供了理论依据。
[3] Kadoch C, et al. (2017). Crosstalk between chromatin remodelling and histone modification in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：深刻解析了 PRC2 与 BAF 之间物理性拮抗的生化本质，是肉瘤表观遗传治疗的必读作。